感染會引起各種癥狀，其中一個常見癥狀是消瘦，它涉及脂肪流失，在極端情況下還可能包括肌肉流失。美國索爾克研究所教授珍妮爾·艾爾斯（Janelle Ayres）的實驗室研究人員發(fā)現(xiàn)，在小鼠身上，由寄生蟲特蘭氏錐蟲（Trypanosoma brucei）感染引起的消瘦反應分為兩個階段，并由不同的免疫細胞調節(jié)。研究結果顯示，在特蘭氏錐蟲感染期間，CD4+ T細胞在患病誘發(fā)的厭食和脂肪流失中起著作用，而CD8+ T細胞則與虛脫癥相關聯(lián)。研究結果還表明，雖然脂肪流失對抗感染沒有好處，但肌肉流失卻有益于抵抗病原體，這一令人意外的發(fā)現(xiàn)為了解一些消瘦可能有助于疾病管理的線索。

該研究結果可能有助于未來開發(fā)更有效的治療方法，以避免患者出現(xiàn)消瘦，并增進我們對消瘦在感染、癌癥、慢性疾病和其他疾病中對生存和發(fā)病率的影響的認識。索爾克研究所遺傳學主席兼分子和系統(tǒng)生理學實驗室負責人珍妮爾·艾爾斯博士表示：“我們經(jīng)常假設類似消瘦這樣的癥狀是不好的，因為它們通常與更高的死亡率同時出現(xiàn)。但如果我們反問，消瘦的目的是什么？我們可以找到令人驚訝且有深刻洞察力的答案，這有助于我們理解人類對感染的反應，并優(yōu)化這種反應?！卑瑺査共┦渴窃搱F隊在《細胞報告》雜志上發(fā)表論文的高級作者，該論文的標題是“CD4+ T cells調控慢性寄生蟲感染期間的疾病誘發(fā)性厭食和脂肪流失”。

感染導致宿主代謝過程的重組，臨床上，對感染最明顯的代謝反應是能量儲備的流失。虛脫癥是研究人員描述的“一種極端的分解狀態(tài)”，其特點是非自愿性體重減輕和肌肉流失，其中可能包括脂肪流失。然而，該團隊繼續(xù)解釋說：“虛脫癥或脂肪流失在感染期間是否發(fā)揮功能角色，仍然未知，但它們通常被視為宿主-病原體相互作用的不適應后果?！?/p>

保護體內免受入侵病原體的侵害需要大量能量，并且需要“與其他生物功能進行權衡”。先前的研究表明，這種與免疫相關的能量消耗會導致消瘦成為一個不幸的副作用。艾爾斯和團隊對是否消瘦可能是有益的而不僅僅是能量消耗的副作用產生了興趣。

特蘭氏錐蟲寄生蟲（深藍色）在小鼠血細胞（淺藍色和白色）中。[索爾克研究所]

T細胞是免疫細胞，對感染作出反應較慢，但當它們對抗特定感染時，它們會適應并進行斗爭。艾爾斯博士對這些T細胞是否導致消瘦產生了興趣。如果T細胞負責這種情況，那將表明消瘦并不僅僅是免疫細胞需要能量的無產出副作用。

研究人員特別關注CD4+和CD8+ T細胞。CD4+ T細胞在對抗感染中起到帶頭作用，并可以促進CD8+ T細胞的活動，后者可以殺死侵入者和癌細胞。這兩種T細胞類型通常共同協(xié)作，因此研究團隊假設它們在消瘦過程中的作用可能也是一種合作。他們指出：“有必要更好地理解CD4+和CD8+ T細胞在調節(jié)能量儲備方面的作用，以及與宿主防御功能的關系?！?/p>

為了弄清楚CD4+和CD8+ T細胞與消瘦的關聯(lián)，研究人員研究了由特蘭氏錐蟲引起的感染，該病原體寄生在脂肪組織中，并且可能阻礙適應性免疫反應，包括T細胞。這是一個理想的感染模型，可以解決關于脂肪流失以及T細胞如何調解這一過程的問題。研究團隊利用這一模型，研究了特蘭氏錐蟲感染小鼠時CD4+和CD8+ T細胞的作用，還評估了去除CD4+和CD8+ T細胞對感染動物的壽命、死亡率、寄生蟲癥狀和寄生蟲負擔的影響。

研究結果顯示，在特蘭氏錐蟲感染的小鼠中，CD4+ T細胞首先發(fā)揮作用，引發(fā)脂肪流失過程。之后，但完全獨立于脂肪流失，CD8+ T細胞引發(fā)了肌肉流失過程。研究人員寫道：“我們發(fā)現(xiàn)消瘦反應分兩個階段進行，第一階段是由CD4+ T細胞引發(fā)的脂肪流失，第二階段是與厭食無關的虛脫階段，這取決于CD8+ T細胞?！彼麄冞M一步指出：“我們證明了CD4+ T細胞在特蘭氏錐蟲感染后對脂肪組織流失的驅動作用。我們進一步證明CD4+ T細胞對誘發(fā)疾病誘發(fā)性厭食反應是必需的?！?/p>

有趣的是，CD4+ T細胞引發(fā)的脂肪流失對小鼠抵抗特蘭氏錐蟲或幸存感染沒有影響。然而，與傳統(tǒng)的消瘦假設相反，CD8+ T細胞引發(fā)的肌肉流失有助于小鼠抵抗特蘭氏錐蟲并幸存感染。研究團隊進一步指出：“脂肪流失對宿主抗體介導的抵抗防御或幸存率沒有影響，而較晚階段的肌肉流失有助于疾病容忍防御?！币虼?，至少在小鼠特蘭氏錐蟲感染模型中，脂肪組織流失對宿主或病原體都沒有明顯的益處，而虛脫癥可能有助于宿主的疾病容忍防御。

左起：Janelle Ayres、Siva Varanasi、Karina Sanchez、Samuel Redford和Natalia Thorup。[美國索爾克研究所]

該團隊首席作者塞繆爾·雷德福德博士是珍妮爾·艾爾斯實驗室的前研究生，目前是該實驗室的訪問研究員。他表示：“我們的發(fā)現(xiàn)太令人驚訝了，以至于有時我懷疑我們是否做錯了什么?！彼f：“我們得到了驚人的結果，擁有完全功能的免疫系統(tǒng)和沒有CD4+ T細胞的小鼠存活時間相同，這意味著這些CD4+ T細胞及其引發(fā)的脂肪流失在抵抗寄生蟲方面完全是可有可無的。此外，我們還發(fā)現(xiàn)通常合作的T細胞亞型在這個過程中完全獨立地發(fā)揮作用?！?/p>

該研究結果突顯了免疫細胞在脂肪和肌肉流失中的重要作用，以及了解這些反應的功能對指導治療干預的必要性。珍妮爾·艾爾斯博士評論道：“通過研究我們與之共同進化的環(huán)境和感染，我們可以對我們的免疫系統(tǒng)學到很多。雖然特蘭氏錐蟲是一個有趣且重要的案例，但令人興奮的是將我們的發(fā)現(xiàn)推廣應用于理解、治療和克服任何涉及免疫介導的消瘦疾病，如寄生蟲、腫瘤、慢性疾病等?！?/p>

該團隊在總結中指出了其研究的局限性：“我們確立了CD4+ T細胞在患病誘發(fā)性厭食和脂肪組織流失中的作用，以及CD8+ T細胞在肌肉流失中的作用，并將這些代謝反應與宿主抵抗防御解耦，并建議肌肉流失可能在某些感染背景下有助于促進疾病容忍防御?！?/p>

未來，該團隊將研究其他哺乳動物和最終人類中的T細胞機制。他們還希望更詳細地探究肌肉流失的原因，以及CD4+和CD8+ T細胞在這一過程中扮演的不同角色。

編輯：周敏

排版：李麗