Nature Medicine官網截圖

為了探索新輔助免疫單藥治療對局部晚期食管鱗癌患者的安全性和有效性，本次研究團隊設計開展了一項前瞻性、單中心、單臂、非隨機1b期臨床試驗。

研究入組30例中晚期食管鱗癌患者，接受阿得貝利單抗（anti-PD-L1）新輔助治療后進行手術，在安全性和有效性評估的基礎上觀測病理完全緩解率和總生存期。同時，研究采集了患者治療前后的腫瘤組織和血液樣本，通過比較治療敏感差異人群的不同分子特征，探討治療響應和耐藥的潛在機制，解析了治療誘導腫瘤微環(huán)境的T細胞動態(tài)變化。

食管鱗癌新輔助免疫治療機制探索

通過對比已有臨床研究，本研究采用的新輔助單藥治療方案顯示了良好的安全性和有效性，可顯著延長患者2年總生存期和無疾病復發(fā)生存期。在安全性評估中，本研究未發(fā)現(xiàn)重度毒副反應，24%病人達到主要病理學緩解，即腫瘤退縮率達90%以上，病人2年總生存率為92%，2年無疾病復發(fā)生存率為100%，各項評估均明顯優(yōu)于新輔助化療或放化療。

為了進一步解析與治療效果相關的潛在標志物，研究團隊根據(jù)入組患者的治療效果，將其分為響應組與非響應組。分析發(fā)現(xiàn)，呈現(xiàn)不同療效的患者在基因組變異層面并沒有顯著相關的突變特征，利用多組學數(shù)據(jù)的優(yōu)勢，研究人員構建了由12個特征基因組成的評分標準。依據(jù)該評分標準，能夠顯著區(qū)分不同病人對本治療方案的療效響應，為開展更大規(guī)模的新輔助單藥治療建立預測模型。

對病人的療效差別進行預測后，能否進一步優(yōu)化他們的治療效果呢？為探討影響臨床療效的潛在機制，研究團隊首先整合分析了入組患者治療前后的腫瘤免疫微環(huán)境特征，將其定義為三種類型：免疫富集型、腫瘤增殖型和成纖維細胞富集型。其中，免疫富集型患者相比另外兩型，可觀測到更顯著的腫瘤退縮。

在對非響應組患者的分析中，研究發(fā)現(xiàn)其腫瘤內更多聚集免疫抑制性細胞，且在接受治療后仍不能轉變?yōu)槊庖吒患?。結合非響應組患者治療前后的微環(huán)境空間分布特征，發(fā)現(xiàn)盡管免疫治療解除了T細胞抑制，但并不能完全激活免疫循環(huán)系統(tǒng)。這些發(fā)現(xiàn)提示，對于該型患者的免疫治療需發(fā)展更多新的策略，可通過重塑腫瘤微環(huán)境以增強治療效果。

非響應組患者微環(huán)境空間特征

為深入探究免疫治療作用的關鍵因素，研究團隊對患者治療前后的樣本進行檢測，系統(tǒng)分析了瘤內及外周血循環(huán)T細胞的動態(tài)演化特征。研究人員將響應組患者治療前的瘤內T細胞，分為效應型T細胞和衰竭型T細胞。前者在治療后發(fā)生了顯著克隆擴增，發(fā)揮抗腫瘤免疫殺傷效應，其中高親和性T細胞所識別的腫瘤新抗原，大部分被免疫清除；相反，后者則發(fā)生了克隆衰減，復制能力減弱。效應型T細胞和衰竭型T細胞的“此消彼長”，反映了在免疫治療干預下，腫瘤內部T細胞克隆替換的動力學特征，也進一步表明了響應組瘤內T細胞具有更好的腫瘤新抗原識別和免疫殺傷激活能力。

該研究是目前全球首個局部晚期食管鱗癌新輔助免疫單藥1b期臨床研究，圍繞藥物作用探索了療效差異人群的細胞和分子組學特征，提出了有助于預測免疫治療療效的組學標志物和分層策略，并在多個不同癌癥免疫治療隊列中得到了驗證，為不同患者的精準治療提供了方向。

“本次項目結果充分表明了新輔助免疫單藥治療能夠作為食管鱗癌新的治療策略，對進一步開展更大規(guī)模的臨床研究具有重要參考意義?！比A大研究院吳逵研究員表示，“接下來，希望攜手更多合作伙伴，共同探索提升食管鱗癌的精準診療水平，為優(yōu)化治療療效、改善患者生存作出更多積極貢獻。”