近日，Cancer Research期刊在線發(fā)表了北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院鄭曉峰研究組的題為“SENP1 decreases RNF168 phase separation to promote DNA damage repair and drug resistance in colon cancer”的研究文章。該研究發(fā)現(xiàn)去SUMO化酶SENP1應(yīng)答DNA雙鏈斷裂損傷被招募到損傷位點(diǎn)，通過(guò)去除RNF168的SUMO化修飾來(lái)破壞其誘導(dǎo)的RNF168液-液相分離，進(jìn)而促進(jìn)非同源末端連接修復(fù)，證實(shí)SENP1在結(jié)腸癌細(xì)胞中高表達(dá)，促進(jìn)癌細(xì)胞對(duì)化療藥物的耐受。該研究揭示了SUMO化修飾通過(guò)影響液-液相分離調(diào)控DNA損傷修復(fù)效率及腫瘤細(xì)胞耐藥的分子機(jī)制。

DNA作為遺傳信息的主要載體，其結(jié)構(gòu)的完整與功能的完善對(duì)于維持基因組的穩(wěn)定性和保障生命體正常生理活動(dòng)具有重要意義。不同類型的DNA損傷修復(fù)對(duì)于維持基因組穩(wěn)定性至關(guān)重要，針對(duì)最嚴(yán)重的DNA雙鏈斷裂損傷（DSB），細(xì)胞主要通過(guò)非同源末端連接修復(fù)（NHEJ）與同源末端重組修復(fù)（HR）進(jìn)行修復(fù)。泛素E3連接酶RNF168是DNA雙鏈斷裂損傷修復(fù)通路中早期響應(yīng)損傷的修復(fù)蛋白。已有的研究表明，蛋白質(zhì)翻譯后修飾在雙鏈斷裂修復(fù)中發(fā)揮重要的調(diào)控作用，但是RNF168的翻譯后修飾在其功能中的調(diào)控作用有待于揭示。

該研究發(fā)現(xiàn)RNF168的SUMO化修飾促進(jìn)其在細(xì)胞核內(nèi)液-液相分離（LLPS）的形成，阻礙RNF168被招募到DNA損傷位點(diǎn)，進(jìn)而下調(diào)RNF168對(duì)組蛋白H2A的泛素化修飾。同時(shí)，該LLPS液滴包裹下游關(guān)鍵修復(fù)蛋白53BP1，抑制其被招募到損傷修復(fù)位點(diǎn)并最終導(dǎo)致NHEJ修復(fù)效率的下降。進(jìn)一步研究表明，SENP1是RNF168的特異性去SUMO化酶。當(dāng)DNA雙鏈斷裂損傷發(fā)生時(shí)，結(jié)腸癌細(xì)胞中高表達(dá)的SENP1去除RNF168的SUMO化修飾，阻止RNF168液－液相分離形成，從而維持基因組的穩(wěn)定性，使腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物產(chǎn)生抵抗，最終導(dǎo)致腫瘤進(jìn)一步惡化，腫瘤組織中SENP1的高水平表達(dá)與癌癥患者預(yù)后不良相關(guān)。

SENP1調(diào)控DNA損傷修復(fù)模式圖

該研究利用癌細(xì)胞和小鼠模型，揭示了RNF168 SUMO化修飾通過(guò)液-液相分離調(diào)控DNA損傷應(yīng)答的分子機(jī)制，證明SENP1-RNF168-53BP1信號(hào)軸在腫瘤細(xì)胞的化療耐藥性中發(fā)揮重要調(diào)控作用，提示抑制SENP1是一種潛在的結(jié)腸癌治療策略。

鄭曉峰課題組的博士研究生衛(wèi)敏為文章的第一作者，黃新平、廖禮銘也在該論文中作出了重要貢獻(xiàn)。鄭曉峰為文章的通訊作者。該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目、蛋白質(zhì)與植物基因研究國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、生命科學(xué)學(xué)院、生命科學(xué)學(xué)院儀器中心以及鳳凰平臺(tái)的大力支持。

來(lái)源：北京大學(xué)