8月3日，中國科學院生物物理研究所王磊、王志珍課題組和中國科學院動物研究所劉光慧課題組合作，在國際學術(shù)期刊《歐洲分子生物學組織報告》（EMBO Reports）發(fā)表封面文章，揭示蛋白質(zhì)氧化折疊在干細胞衰老中的作用。

長期以來，人們普遍認為線粒體是細胞活性氧的主要來源。然而，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中蛋白質(zhì)二硫鍵形成過程也會產(chǎn)生副產(chǎn)物H₂O₂。據(jù)估算，其大約占蛋白質(zhì)合成過程中產(chǎn)生總活性氧的25%。由此可見，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)來源的活性氧也不容忽視。

研究人員發(fā)現(xiàn)，作為參與蛋白質(zhì)氧化折疊的關(guān)鍵分子蛋白質(zhì)二硫鍵異構(gòu)酶PDI，在多種人體細胞衰老模型和老年小鼠組織中均表達上調(diào)，敲除PDI能夠降低蛋白質(zhì)氧化折疊速率，延緩干細胞的衰老。研究人員利用對H₂O₂超敏感的遺傳編碼熒光探針實時監(jiān)測細胞核中H₂O₂水平的變化，發(fā)現(xiàn)PDI缺失能夠顯著抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)H₂O₂向細胞核釋放。多組學分析顯示，PDI缺失后能夠引起受到H₂O₂調(diào)控的衰老相關(guān)分子SERPINE1的明顯下調(diào)。反之，激活SERPINE1的內(nèi)源表達則可以加速細胞衰老。

該研究首次建立了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中蛋白質(zhì)氧化折疊同干細胞衰老之間的聯(lián)系，實時監(jiān)測到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中蛋白質(zhì)氧化折疊產(chǎn)生的副產(chǎn)物H₂O₂能夠釋放到細胞核中發(fā)揮作用，調(diào)控衰老相關(guān)基因SERPINE1的表達，促進細胞衰老。

封面故事：降低蛋白質(zhì)氧化折疊速率延緩細胞衰老。細胞的衰老就像一座城市的發(fā)展。在工業(yè)化過程中，工廠（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)）中的工人（PDI和Ero1酶）不僅生產(chǎn)城市建設(shè)所需的鋼鐵和混凝土（含二硫鍵蛋白質(zhì)），同時也會產(chǎn)生污染物（H₂O₂）。

中國科學院生物物理研究所王磊研究員和中國科學院動物研究所劉光慧研究員為論文的共同通訊作者，生物物理所博士研究生程方和動物所博士研究生季乾昭為論文的共同第一作者。研究工作受到國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金、中國科學院戰(zhàn)略性先導科技專項、中國科學院穩(wěn)定支持基礎(chǔ)研究領(lǐng)域青年團隊計劃和中國科學院青年創(chuàng)新促進會的資助。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.15252/embr.202256439

來源：《歐洲分子生物學組織報告》