2023年8月4日，北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院教授、第三醫(yī)院特聘教授姜長濤團(tuán)隊(duì)，北京大學(xué)第三醫(yī)院喬杰院士團(tuán)隊(duì)，北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院雷曉光教授團(tuán)隊(duì)與合作者，在Science上共同發(fā)表了題為《腸道菌源宿主同工酶分析揭示菌源DPP4作為抗糖尿病新靶點(diǎn)》（“Microbial-host-isozyme analyses reveal microbial DPP4 as a potential antidiabetic target”）的重要研究成果，揭示了腸道菌群如何影響西格列汀臨床響應(yīng)性、腸道菌源宿主同工酶跨物種調(diào)控代謝性疾病的新機(jī)制，為解開西格列汀臨床響應(yīng)性之謎提供了答案。

論文發(fā)表截圖

腸道微生物作為連接人體內(nèi)外環(huán)境的橋梁，已被證實(shí)在多種人類代謝性疾病中發(fā)揮了關(guān)鍵的角色。盡管當(dāng)前的腸道微生物研究主要關(guān)注其產(chǎn)生的小分子代謝物對機(jī)體的影響，但對其他功能分子如蛋白質(zhì)的研究相對缺乏。腸道共生菌的多種酶在代謝物的生成和代謝過程中具有重要的作用。此外，這些菌源酶不僅具有多種與代謝物無關(guān)的功能，其在代謝性疾病中的作用仍然尚不清晰。

喬杰院士與合作者團(tuán)隊(duì)首次提出了腸道菌源宿主同工酶（Microbial-host-isozyme，MHI）這一新的科學(xué)概念，并發(fā)現(xiàn)這種菌源宿主同工酶在腸道中廣泛存在，能夠有效模擬宿主酶的功能，并在疾病的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

研究人員發(fā)現(xiàn)菌源二肽基肽酶4（DPP4）可以通過分泌進(jìn)入宿主體內(nèi)并分解活性胰高血糖素樣肽-1（GLP-1），進(jìn)而誘導(dǎo)糖耐量異常。同時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)宿主DPP4抑制劑西格列汀無法有效抑制菌源DPP4的活性。如果患者體內(nèi)菌源DPP4富集，將會降低西格列汀的臨床治療效果。這一發(fā)現(xiàn)揭示了西格列汀臨床響應(yīng)性的個(gè)體差異的機(jī)制，并找到了關(guān)鍵的作用靶點(diǎn)。

研究人員進(jìn)一步通過高通量篩選十萬種化合物，發(fā)現(xiàn)Daurisoline-d4（Dau-d4）能通過特異性抑制菌源DPP4，增加活性GLP-1水平，從而降低血糖。這為后續(xù)的基礎(chǔ)研究和臨床治療提供了新的研究思路和方向。

這一研究構(gòu)建了從靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)到機(jī)制驗(yàn)證，再到藥物篩選和療效驗(yàn)證的全鏈條研究體系，為理解代謝性疾病的發(fā)生機(jī)制，提高代謝性疾病藥物治療效果，甚至發(fā)現(xiàn)新的治療方法提供了可能。

腸道菌源宿主同工酶跨物種調(diào)控宿主代謝性疾病

北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部博士后汪鍇、北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士生張志威、北京大學(xué)第三醫(yī)院副研究員杭婧、首都醫(yī)科大學(xué)附屬朝陽醫(yī)院教授劉佳、北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院博士生郭富生為共同第一作者；姜長濤、喬杰、雷曉光、美國國立衛(wèi)生研究院研究員Frank Gonzalez、首都醫(yī)科大學(xué)附屬朝陽醫(yī)院教授王廣為共同通訊作者。

本研究得到女性生育力促進(jìn)全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、血管穩(wěn)態(tài)與重構(gòu)全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的大力支持，并得到了國家自然科學(xué)基金基礎(chǔ)科學(xué)中心、重點(diǎn)項(xiàng)目、杰出青年科學(xué)基金以及國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃基金等資助。

共同第一作者

杭婧

北醫(yī)三院生殖醫(yī)學(xué)科

副研究員、助理教授、博士生導(dǎo)師

北京市科技新星

主要研究方向：生殖和妊娠障礙的結(jié)構(gòu)機(jī)制與代謝調(diào)控研究

共同通訊作者

喬杰

中國工程院院士

北京大學(xué)常務(wù)副校長

北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部主任

北醫(yī)三院醫(yī)學(xué)創(chuàng)新研究院院長

北醫(yī)三院生殖醫(yī)學(xué)科

主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師

主要研究方向：女性生育力促進(jìn)

來源：北京大學(xué)