當今，在治療阿爾茨海默病方面已取得了一些進展，其中一種治療方法是減少β淀粉樣蛋白。然而，需要的是一種同時能夠減少炎癥的治療方法，因為治療炎癥一直以來都是一項難題。如今，麻省理工學院皮科威爾學習與記憶研究所的科學家們進行的一項新研究展示了一種候選藥物，該藥物能夠降低炎癥并改善人類細胞培養(yǎng)和阿爾茨海默病小鼠模型的記憶能力。

這一研究成果發(fā)表在《實驗醫(yī)學雜志》上，題為《一種將HDAC/MECP2復合物招募到PU.1基序的新型分子類可減少神經炎癥》。

科學家們寫道：“普遍的神經炎癥在許多神經退行性疾病中都有發(fā)生，包括阿爾茨海默?。ˋD）。SPI1/PU.1是一個位于基因組范圍內與AD風險顯著相關的轉錄因子，其表達降低與AD延遲發(fā)病有關。我們分析了來自人類AD患者微膠質細胞的單細胞轉錄組數據集，并發(fā)現差異表達基因中PU.1結合基序的富集現象。在具有神經退化的轉基因小鼠的海馬組織中，我們發(fā)現基因組PU.1結合大幅增加?！?/p>

先前的研究表明，PU.1在大腦微膠質免疫細胞中成為炎癥基因表達的調控者。新的研究顯示，A11通過招募其他蛋白質來抑制炎癥基因的表達，從而抑制PU.1的活性。然而，由于A11主要集中在大腦中并且不會降低PU.1水平，它似乎不會干擾PU.1的另一項功能，即確保廣泛的血細胞產生。

研究團隊從FDA批準的藥物和新化合物庫中篩選了超過58,000種小分子，以查看是否有任何藥物能夠在細胞培養(yǎng)中安全且顯著地減少PU.1調控的關鍵炎癥和與AD相關的基因。經過幾輪日益嚴格的篩選，他們將范圍縮小到六種化合物，其中A11是其中最有效的一種。

研究的資深作者、麻省理工學院皮科威爾學習與記憶研究所教授和麻省理工學院老齡腦計劃主任Li-Huei Tsai博士表示：“炎癥是阿爾茨海默病病理學的一個主要組成部分，一直以來都很難治療。這項臨床前研究表明，A11不僅可以減少人類微膠質細胞樣細胞中的炎癥，還可以在多個阿爾茨海默病小鼠模型中顯著改善認知能力。因此，我們認為A11值得進一步開發(fā)和測試。”

科學家們比較了阿爾茨海默病患者和小鼠模型的免疫細胞基因表達與非阿爾茨海默病對照樣本。比較結果顯示，阿爾茨海默病會導致微膠質細胞基因表達發(fā)生重大變化，并且PU.1與炎癥基因靶點的結合增加在這種變化中占有重要地位。

研究團隊測試了不同劑量的A11對從患者干細胞培養(yǎng)的人類微膠質樣細胞功能的影響。當將這些微膠質樣細胞暴露于通常會觸發(fā)炎癥的免疫分子時，經過A11處理的細胞表現出較低的炎癥細胞因子表達和分泌，以及較少與微膠質炎癥反應相關的細胞形態(tài)變化。

細胞還顯示出較少的脂質分子積累，這是炎癥激活的另一個跡象。從基因表達模式來看，科學家們觀察到在暴露于炎癥觸發(fā)物的情況下，經過A11處理的細胞表現得很像未受干擾的微膠質，這表明A11有助于防止微膠質對炎癥信號過度反應。

作者們寫道：“A11代表了一種首創(chuàng)性的分子，可以將PU.1從轉錄激活因子轉變?yōu)檗D錄抑制因子，從而實現微膠質炎癥的受控狀態(tài)?！?/p>

藥理學測試表明，A11可以從組織中迅速清除，并且能夠進入腦細胞?？茖W家們還觀察到這種化合物成功地穿越了血腦屏障，并在健康小鼠中停留時間更長。

在A11可能成為批準的藥物之前，還需要進行更多的測試，Tsai博士說，但她指出，它可以與針對β淀粉樣蛋白的新治療方法相互補充。

科學家們總結道：“由于A11通過與現有的AD治療方法不同的機制起作用，因此A11可以單獨使用或與批準的治療方法結合使用，為神經退行性疾病提供改進的治療選擇?！?/p>

參考文獻：https://rupress.org/jem/article-abstract/220/11/e20222105/276219/A-novel-molecular-class-that-recruits-HDAC-MECP2?redirectedFrom=fulltext

編輯：王洪

排版：李麗