9月6日，復(fù)旦大學(xué)和中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心合作，在 Nature雜志在線發(fā)表論文，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)全新的、功能高度保守的腫瘤免疫抑制受體CD300ld。

研究示意圖 受訪者供圖

近年來，以PD-1/PD-L1/CTLA-4等分子為代表的免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）療法在腫瘤治療領(lǐng)域進(jìn)展迅速。然而，現(xiàn)有ICB在不同腫瘤病人當(dāng)中的效果差異較大，相當(dāng)比例的患者無應(yīng)答，長期獲益比例更低。腫瘤免疫微環(huán)境含有大量抑制免疫的髓系細(xì)胞群體，在腫瘤發(fā)展和治療耐受中發(fā)揮關(guān)鍵作用，是現(xiàn)有免疫治療的嚴(yán)重阻礙。

病理性激活的中性粒細(xì)胞（也被稱為多形核髓系來源的抑制細(xì)胞,PMN-MDSCs）是免疫抑制微環(huán)境的重要組成細(xì)胞。諸多的臨床證據(jù)表明，中性粒細(xì)胞深度參與腫瘤進(jìn)展，并與病人預(yù)后顯著相關(guān)。因此，探究中性粒細(xì)胞在腫瘤進(jìn)展中的作用、尋找針對這群細(xì)胞的特異性靶點(diǎn)具有重要臨床意義。

“與正常的中性粒細(xì)胞不同，PMN-MDSCs具有強(qiáng)烈抑制淋巴細(xì)胞殺傷的作用，通過多種途徑參與腫瘤進(jìn)展。尋找針對PMN-MDSCs的特異性靶點(diǎn)來調(diào)控腫瘤免疫微環(huán)境是當(dāng)前免疫治療的焦點(diǎn)和挑戰(zhàn)?！痹撜撐牡墓餐ㄓ嵶髡?、復(fù)旦大學(xué)青年研究員羅敏告訴《中國科學(xué)報(bào)》。

利用CRISPR-Cas9體內(nèi)篩選及系列腫瘤模型驗(yàn)證，研究人員發(fā)現(xiàn)了PMN-MDSCs關(guān)鍵功能受體CD300ld，在腫瘤免疫調(diào)控中發(fā)揮關(guān)鍵作用。CD300ld通過STAT3-S100A8/A9軸同時(shí)調(diào)控PMN-MDSCs的募集及其免疫抑制功能，促進(jìn)免疫抑制微環(huán)境的建立和腫瘤的進(jìn)展。

進(jìn)一步研究顯示，阻斷CD300ld能夠通過顯著降低PMN-MDSCs的募集及其免疫抑制活性，重塑腫瘤免疫微環(huán)境由抑制狀態(tài)轉(zhuǎn)為活化狀態(tài)，從而產(chǎn)生廣譜抗腫瘤效果。

“CD300ld靶點(diǎn)顯示出了良好的安全性、保守性、抗腫瘤有效性、與PD1 靶點(diǎn)的協(xié)同性，有望成為腫瘤免疫治療新的理想靶點(diǎn)。”羅敏表示。

中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心博士后王超雄，復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院博士后鄭曦晨、研究助理張金蘭為本文共同第一作者。復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院青年研究員羅敏，研究員盧智剛、高海，中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心研究員趙允為本文共同通訊作者。

相關(guān)論文信息：

https://doi.org/10.1038/s41586-023-06511-9

來源：中國科學(xué)報(bào)