近日，研究人員在馬薩諸塞州總醫(yī)院（MGH）領導的團隊進行了一項重要研究，使用了阿爾茨海默病（AD）的三維人類細胞培養(yǎng)模型，揭示了運動誘導的肌肉激素irisin可能防止了與AD病理相關的淀粉樣蛋白β（Aβ）沉積的細胞和分子機制。這一研究成果由MGH的遺傳學和衰老研究單元的Se Hoon Choi博士和Eun Hee Kim博士領導，并發(fā)表在《Neuron》雜志上，題為“Irisin reduces amyloid-β by inducing the release of neprilysin from astrocytes?following downregulation of ERK-STAT3 signaling”。研究結果表明，irisin可能成為治療AD的一種新途徑。

阿爾茨海默病是一種與年齡相關的癡呆癥，其主要特點是逐漸喪失記憶和認知功能。該病的一個病理標志就是大腦中Aβ蛋白的沉積。盡管過去的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)體育鍛煉可以降低AD小鼠模型中的Aβ沉積，但是相關的機制一直不為人知。這項研究使用了人類細胞的三維培養(yǎng)模型，該模型首次展示了AD病理的兩個主要特征，即Aβ沉積和tau纏結。

研究團隊發(fā)現(xiàn)，irisin可以顯著降低Aβ沉積，這是通過促使大腦中的一種細胞類型稱為星形膠質(zhì)細胞釋放Aβ降解酶neprilysin（NEP）來實現(xiàn)的。之前的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，通過運動或其他條件導致Aβ減少的小鼠腦中NEP水平升高。

研究人員還深入研究了irisin與Aβ水平降低之間的機制。他們發(fā)現(xiàn)，irisin通過與星形膠質(zhì)細胞上的受體整合素αV/β5結合來觸發(fā)細胞增加分泌的NEP水平。有趣的是，單獨遺傳或藥物抑制αV/β5受體會導致三維AD培養(yǎng)中Aβ蛋白的水平降低。

研究團隊還發(fā)現(xiàn)，irisin與αV/β5受體結合會導致兩個關鍵蛋白質(zhì)通路，即細胞外信號調(diào)控激酶（ERK）和信號傳導激活子3（STAT3）的信號減弱。ERK和STAT3信號的減弱對于irisin誘導NEP的增強至關重要。

研究的聯(lián)合主要作者之一Rudolph Tanzi博士表示：“首先，我們發(fā)現(xiàn)irisin可以顯著減少淀粉樣β沉積。其次，我們展示了irisin的這種效應是由于大腦中一種名為星形膠質(zhì)細胞釋放的neprilysin活性增加所致?！?/p>

總結來說，這項研究為irisin作為治療AD的靶點提供了有力支持，為減少Aβ蛋白沉積提供了新的途徑。此外，先前的研究已經(jīng)表明，在小鼠中，通過將irisin注入血液，它可以進入大腦，因此irisin有望成為治療AD的潛在藥物。

這項研究為我們更好地理解AD的病理機制和運動對腦健康的積極影響提供了重要見解，也為未來開發(fā)新的AD治療方法鋪平了道路。希望這一發(fā)現(xiàn)能夠為改善AD患者的生活質(zhì)量和防止該疾病的發(fā)展提供新的方向。

參考文獻：https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(23)00623-2?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0896627323006232%3Fshowall%3Dtrue

編輯：王洪

排版：李麗