精神分裂癥是病因未明的重性精神疾病，終生患病率約1%。由于精神分裂癥具有高致殘性、青壯年期發(fā)病、低康復(fù)率等特點(diǎn)，對(duì)家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)。然而，精神分裂癥的臨床診療至今仍主要依賴(lài)于對(duì)患者癥狀的經(jīng)驗(yàn)判斷，面臨著發(fā)病機(jī)制不明且無(wú)客觀定量生物學(xué)標(biāo)記等臨床困境。建立宏觀-微觀的跨尺度異質(zhì)性關(guān)聯(lián)，將對(duì)探討疾病宏觀尺度腦環(huán)路異常的分子機(jī)制以及制定未來(lái)的精準(zhǔn)診療策略，具有重要意義。

中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所李昂團(tuán)隊(duì)與北京師范大學(xué)、中國(guó)科學(xué)院自動(dòng)化研究所等，通過(guò)融合腦影像和基因組轉(zhuǎn)錄組等多組學(xué)跨尺度數(shù)據(jù)，結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)和統(tǒng)計(jì)計(jì)算方法，圍繞紋狀體-皮層和皮層-皮層兩個(gè)腦環(huán)路，發(fā)展了全新的基于跨尺度環(huán)路異常的研究框架，搭建了精神分裂癥基因-細(xì)胞-腦網(wǎng)絡(luò)-臨床癥狀的跨尺度關(guān)聯(lián)橋梁。相關(guān)研究成果以Neuroimaging and multiomics reveal cross-scale circuit abnormalities in schizophrenia為題，發(fā)表在《自然-精神衛(wèi)生》（Nature Mental Health）上?！蹲匀?精神衛(wèi)生》同期配發(fā)了題為Bridging the cross-scale heterogeneity of schizophrenia的研究簡(jiǎn)介。

研究顯示：利用功能磁共振腦影像數(shù)據(jù)和連接組降維技術(shù)，基于國(guó)內(nèi)外多個(gè)合作醫(yī)院的大樣本數(shù)據(jù)集，系統(tǒng)分析了精神分裂癥患者紋狀體-皮層和皮層-皮層兩個(gè)環(huán)路的宏觀尺度異常模式，驗(yàn)證了兩個(gè)環(huán)路的失連接模式具有可復(fù)現(xiàn)性和穩(wěn)健性；利用兩個(gè)環(huán)路的失連接特征和機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)，構(gòu)建了精神分裂癥患者中不同失連接的癥狀預(yù)測(cè)模型，發(fā)現(xiàn)了不同環(huán)路異常對(duì)應(yīng)特定臨床癥狀；利用拓展的影像轉(zhuǎn)錄組分析方法，通過(guò)人腦轉(zhuǎn)錄組和單細(xì)胞測(cè)序數(shù)據(jù)的聯(lián)合分析，發(fā)現(xiàn)了兩種宏觀功能失連接潛在的特定細(xì)胞環(huán)路異常；利用跨種族的多個(gè)群體基因組數(shù)據(jù)和個(gè)體基因組數(shù)據(jù)，結(jié)合多元統(tǒng)計(jì)分析方法，從遺傳的角度識(shí)別精神分裂癥異常的細(xì)胞類(lèi)型，同時(shí)驗(yàn)證兩種宏觀失連接與微觀細(xì)胞環(huán)路異常間的特異性聯(lián)系。

基于上述多角度的跨尺度分析和研究成果，該團(tuán)隊(duì)提出了精神分裂癥的跨尺度異常環(huán)路的假設(shè)模型。該模型可將精神分裂癥的臨床癥狀、宏觀尺度腦環(huán)路異常、微觀尺度細(xì)胞環(huán)路異常和遺傳風(fēng)險(xiǎn)沿著兩個(gè)不同環(huán)路維度統(tǒng)一起來(lái)（圖1）。具體來(lái)說(shuō)，可預(yù)測(cè)患者陰性、認(rèn)知和興奮癥狀的皮層-皮層失連接，可能主要與由淺層興奮性神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞構(gòu)成的皮層內(nèi)部投射環(huán)路紊亂有關(guān)，并對(duì)應(yīng)特定的遺傳風(fēng)險(xiǎn)；而可預(yù)測(cè)陰性和陽(yáng)性癥狀的紋狀體-皮層失連接，可能與紊亂的皮層到皮下投射環(huán)路有關(guān)，對(duì)應(yīng)到深層的興奮性神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞以及特定的遺傳風(fēng)險(xiǎn)。

本研究是該團(tuán)隊(duì)多個(gè)成果的延續(xù)。該工作建立的跨尺度異質(zhì)性關(guān)聯(lián)，為精神分裂癥病理機(jī)制的理解和未來(lái)的精準(zhǔn)診療奠定了科學(xué)基礎(chǔ)。同時(shí)，該工作發(fā)展的將神經(jīng)影像與跨尺度多組學(xué)數(shù)據(jù)融合的統(tǒng)一計(jì)算框架，將為其他腦認(rèn)知和腦疾病的復(fù)雜機(jī)制研究提供方法學(xué)參考。

研究工作得到科學(xué)技術(shù)部、中國(guó)科學(xué)院、國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)和北京師范大學(xué)等的支持。北京大學(xué)第六醫(yī)院、武漢大學(xué)人民醫(yī)院、西京醫(yī)院、河南省駐馬店市精神衛(wèi)生中心、新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院、廣州市腦科醫(yī)院和北京郵電大學(xué)等參與研究。

論文鏈接

研究提出的精神分裂癥的跨尺度環(huán)路異常模型

來(lái)源：中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所