結直腸癌作為我國高發(fā)惡性腫瘤之一，其治療方案一直是研究的熱點領域。目前，對進展期的直腸癌，在術前進行氟尿嘧啶、奧沙利鉑等藥物的輔助化療，即新輔助化療，可顯著降低腫瘤的局部復發(fā)率、保護器官功能、減小手術創(chuàng)傷，同時避免放療帶來的毒副作用，部分患者甚至可以達到臨床完全緩解和免于手術。然而，新輔助化療對腫瘤微環(huán)境的影響機制尚不清楚，腫瘤微環(huán)境和新輔助化療的療效關系也有待研究。

10月18日，華大生命科學研究院聯(lián)合中山大學第六附屬醫(yī)院，在Cell Press出版社旗下的醫(yī)學子刊《細胞報道醫(yī)學》（Cell Reports Medicine）發(fā)表直腸癌最新研究成果。研究團隊基于華大自主研發(fā)的單細胞建庫平臺DNBelab C4和時空組學技術Stereo-seq，揭示了直腸癌在新輔助化療下，腫瘤微環(huán)境的動態(tài)變化圖譜和耐藥性影響。

Cell Reports Medicine官網(wǎng)截圖

該研究為進一步揭示新輔助化療對腫瘤微環(huán)境的作用機制提供了重要線索，并為臨床制定有效的治療方案提供了新依據(jù)。本項目中，華大單細胞技術和高精度空間轉錄組技術的聯(lián)合使用，對研究治療前后的微環(huán)境的空間分布和動態(tài)變化、細胞之間的相互作用和信號調(diào)控，以及推斷細胞的分化過程起到了重要作用。

該研究中的樣本、數(shù)據(jù)和主要發(fā)現(xiàn)的示意圖

研究團隊共招募了29例直腸癌患者，在新輔助化療前后分別進行取樣，并對樣本進行了單細胞和空間組的測序。研究團隊將樣本分為CR（完全緩解）、PR（部分緩解）和NR（無明顯緩解）三個分組，通過進行患者治療前后以及不同組別之間的對照研究，構建腫瘤微環(huán)境在新輔助化療前后細胞圖譜的動態(tài)變化過程，展開腫瘤微環(huán)境如何影響治療療效的系統(tǒng)研究。

研究揭示了腫瘤微環(huán)境和新輔助化療之間的復雜調(diào)節(jié)關系。一方面，研究團隊首次發(fā)現(xiàn)新輔助化療對微環(huán)境中的多種成分產(chǎn)生了重要影響，并和療效相關。其中，成纖維細胞（CAF）被顯著重塑，分化出了新的細胞亞型，對效應T細胞和樹突狀細胞進行富集和激活，進而抑制腫瘤的進展。另一方面，研究團隊發(fā)現(xiàn)，微環(huán)境中的另一類CAF細胞，則會促進腫瘤的生長和遷移，產(chǎn)生更差的治療效果。

論文共同第一作者、華大生命科學研究院秦鵬飛副研究員表示：“通過結合華大的單細胞技術和時空組學技術，我們得以對新輔助化療下的腫瘤微環(huán)境進行系統(tǒng)全面的研究?？臻g組信息的加入，使得我們在研究細胞的空間分布、相互作用、信號調(diào)控和細胞分化等方面，增加了視野的維度、實現(xiàn)了方法上的改進，進而獲得了更加準確和具體的研究結果?！?/p>

論文共同通訊作者、中山大學附屬第六醫(yī)院林宏城副主任表示：“近些年的研究表明，新輔助化療對結直腸癌表現(xiàn)出了和新輔助放化療類似的治療效果，同時有效避免了放療引發(fā)的諸多并發(fā)癥，減少了患者的痛苦，因而如何提升新輔助化療的治療效果就變得尤為重要。我們的樣本和研究，為研究腫瘤微環(huán)境和療效之間相互關系、改進治療方案提供了重要的支持和依據(jù)?！?/p>

中山大學第六附屬醫(yī)院林宏城副主任和任東林主任，華大生命科學研究院劉石平研究員和吳靚副研究員、華南理工大學王菊芳教授，為該論文的共同通訊作者。華大生命科學研究院秦鵬飛副研究員、博士研究生王宇航、算法開發(fā)工程師黃可、中山大學博士后陳華顯和黃亮主任為該論文的共同第一作者。x

該項目得到廣東省自然科學基金杰出青年項目(No.2022B1515020003)、國家自然科學基金(No.82174369和81973847)、廣東省自然科學基金(No.2020A1515011254)、廣州地區(qū)臨床高新重大和特色技術項目(No.2023P-GX09)、白求恩慈善基金會(No.zllcaxw-14)、華大研究院開放基金項目(No.BGIRSZ20210005)、國家重點研發(fā)計劃（No.2021YFA0805100和2021YFC2501900）、廣東省基礎與應用基礎研究基金會(No. 2021A1515110832)等基金的支持，同時也得到了國家基因庫（www.cngb.org）的支持。該項目嚴格遵照倫理規(guī)范開展，相關數(shù)據(jù)已完成中國人類遺傳資源信息開放使用備案。

原文鏈接：

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(23)00408-1

編輯：李麗