研究人員利用結(jié)構(gòu)生物學(xué)的專業(yè)知識(shí)，成功確定了神經(jīng)通信中的關(guān)鍵組件之一——囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體2（VMAT2）的結(jié)構(gòu)，這有助于更好地理解它的功能以及蛋白質(zhì)不同構(gòu)象如何影響藥物的結(jié)合。這對(duì)于開發(fā)治療過度運(yùn)動(dòng)障礙如抽動(dòng)癥的藥物非常關(guān)鍵。

圣裘德兒童研究醫(yī)院的李嘉雪博士（Chia-Hsueh Lee）及其同事在一篇名為“人類VMAT2神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)和藥物抑制機(jī)制”的論文中，報(bào)告了他們的研究發(fā)現(xiàn)。研究中指出，神經(jīng)元之間通過化學(xué)信號(hào)，即神經(jīng)遞質(zhì)，進(jìn)行通信。其中，包括多巴胺、5-羥色胺和腎上腺素等單胺神經(jīng)遞質(zhì)在神經(jīng)通信中扮演著核心角色，影響著大腦的情感、睡眠、運(yùn)動(dòng)、呼吸、循環(huán)等多個(gè)功能。這些單胺神經(jīng)遞質(zhì)在產(chǎn)生于神經(jīng)突觸前的神經(jīng)元中被打包到突觸囊泡中。這些囊泡可以被視為神經(jīng)細(xì)胞的“貨船”，它們儲(chǔ)存神經(jīng)遞質(zhì)，然后在突觸中釋放這些神經(jīng)遞質(zhì)。

VMATs是這些突觸囊泡膜上的蛋白質(zhì)，它們將單胺神經(jīng)遞質(zhì)移動(dòng)到囊泡內(nèi)。一旦包裝完神經(jīng)遞質(zhì)，這些囊泡就會(huì)移向突觸間隙，釋放其中的化學(xué)物質(zhì)。VMATs屬于SLC18轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族，有兩種已知的VMAT類型，分別是VMAT1和VMAT2。VMAT1更為專門，僅存在于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中，而VMAT2分布廣泛，對(duì)臨床非常重要。VMAT2被認(rèn)為是神經(jīng)元中單胺包裝的主要轉(zhuǎn)運(yùn)體，因此它成為了治療過度運(yùn)動(dòng)障礙如抽動(dòng)癥的藥物靶標(biāo)。

盡管VMAT2的重要性很高，但其結(jié)構(gòu)一直難以確定，這妨礙了科學(xué)家深入研究其工作原理。為了克服這個(gè)問題，李博士和他的團(tuán)隊(duì)使用冷凍電子顯微鏡（cryo-EM）技術(shù)獲得了VMAT2與單胺5-羥色胺以及用于治療抽動(dòng)癥和高血壓的藥物鹽酸四苯azine和雷司令的結(jié)構(gòu)。

這是一項(xiàng)重大的成就，因?yàn)閂MAT2是一種小型膜蛋白，難以進(jìn)行cryo-EM結(jié)構(gòu)測(cè)定。然而，研究團(tuán)隊(duì)采用了特殊的cryo-EM方法，并結(jié)合了功能研究，成功地捕獲了多種VMAT2的構(gòu)象，揭示了這個(gè)蛋白質(zhì)的工作方式，并研究了兩種靶向VMAT2的藥物的作用機(jī)制。

通過研究，研究人員確認(rèn)了雷司令和四苯azine分別與VMAT2的兩種不同構(gòu)象結(jié)合。這一發(fā)現(xiàn)揭示了這種動(dòng)態(tài)機(jī)制可以為藥物結(jié)合提供多種機(jī)會(huì)。以前的研究已經(jīng)表明，這兩種藥物以不同的方式抑制VMAT2，其中四苯azine是一種非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，而雷司令是一種競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。此外，四苯azine只對(duì)VMAT2具有特異性，而雷司令可以抑制兩種VMAT類型。

結(jié)構(gòu)中還顯示了VMAT2與結(jié)合的5-羥色胺，這使研究人員能夠確定與神經(jīng)遞質(zhì)相互作用并推動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特定氨基酸。這一機(jī)制被認(rèn)為是該轉(zhuǎn)運(yùn)體用于參與所有單胺神經(jīng)遞質(zhì)的共同機(jī)制?？偟膩碚f，這些研究結(jié)果為我們更好地理解突觸囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)體對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)包裝的生理和藥理學(xué)提供了結(jié)構(gòu)框架。

雖然這些研究結(jié)果在了解單胺轉(zhuǎn)運(yùn)方面取得了重大突破，但李博士和他的團(tuán)隊(duì)仍在深入研究其工作機(jī)制。例如，突觸囊泡內(nèi)單胺的吸收是由質(zhì)子的運(yùn)動(dòng)推動(dòng)的。他說：“我們已經(jīng)確定了對(duì)這一質(zhì)子依賴過程重要的氨基酸，但我們?nèi)圆磺宄|(zhì)子是如何精確地推動(dòng)這種轉(zhuǎn)運(yùn)的。確定這一機(jī)制是我們未來的研究方向，它將幫助我們更全面地了解這一轉(zhuǎn)運(yùn)體的工作方式。”雖然還有許多問題需要進(jìn)一步探討，但這項(xiàng)研究為我們更深入地理解單胺轉(zhuǎn)運(yùn)提供了重要的信息。

參考文獻(xiàn)：“Mechanisms of neurotransmitter transport and drug inhibition in human VMAT2.”

編輯：王洪

排版：李麗