美國東部時間11月12日，在2023年美國心臟協(xié)會年度科學會議（AHA）上，由北京大學第一醫(yī)院霍勇教授牽頭的一項關于TPN171H片Ⅱa期臨床試驗結果正式公布。研究結果表明：TPN171H能夠有效降低肺動脈高壓（PAH）患者的肺血管阻力，這將為國內數以百萬的肺動脈高壓患者的治療迎來新曙光。

TPN171H的研發(fā)工作是在已故中國科學院院士蔣華良帶領下，研究人員承襲中國科學院上海藥物研究所傳統(tǒng)中藥與天然產物化學的歷史積淀，在中藥淫羊藿的提取物中發(fā)現(xiàn)了具有較高磷酸二酯酶（PDE5）抑制活性的化合物，以天然產物淫羊藿黃酮為先導結構，以計算化學的解析數據為參照，綜合應用藥物設計與合成、結構生物學等技術手段，通過結構拼接和修飾，開展精細的“結構微調”設計合成工作，不斷優(yōu)化化合物的活性、選擇性及藥代動力學性質，最終獲得了具有優(yōu)良成藥性、副作用更小的候選藥物TPN171H。

該藥物已于2016年獲得原國家食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）頒發(fā)的“藥物臨床試驗批件”，獲準進行臨床研究。

“TPN171H臨床試驗進展順利，有望成為中國老百姓用得起的好藥?！敝袊茖W院院士陳凱先做出上述點評。

談到此次研究取得的成果，霍勇表示，這是對中國自主知識產權研發(fā)新藥的最好肯定，也是對中國人多年來在治療肺動脈高壓領域潛心鉆研的最好褒獎，更是對蔣華良院士在TPN171H研發(fā)過程中嘔心瀝血的最好告慰。

AHA上報告。受訪者供圖

心血管系統(tǒng)的癌癥

肺動脈高壓是肺動脈出現(xiàn)壓力升高超過一定界值的疾病，通常正常休息狀態(tài)下人體的平均肺動脈壓力約在14-18mmHg,當休息狀態(tài)下平均肺動脈血壓高于25mmHg，即為肺動脈高壓。通常肺動脈高壓發(fā)生后動脈會變得狹窄甚至堵塞，血液流動空間減少，出現(xiàn)頭暈、胸痛及呼吸困難等癥狀，最后導致右心肥大，甚至心臟衰竭而死亡。

“它是一種心血管系統(tǒng)罕見病，又稱‘心血管系統(tǒng)的癌癥’，雖小眾，但其殺傷力驚人，任何年齡、性別、民族的人均有可能患病?！被粲卤硎?，如不積極治療，大部分患者可能會在2至3年內死于右心衰竭。

數據顯示，2021年全球患肺動脈高壓的人數占世界人口總量的1％，全球大約有5000萬名肺動脈高壓（PAH）患者。而目前全國大約有500~800萬特發(fā)性肺動脈高壓患者。

鑒于此，由霍勇教授牽頭，蘇州旺山旺水生物醫(yī)藥股份有限公司、中國科學院上海藥物研究所共同申辦開展的臨床研究，旨在探討單次口服TPN171H片對肺動脈高壓患者急性血流動力學的影響。

臨床試驗結果效果顯著

現(xiàn)有的研究證實，PDE5抑制劑為口服一線抗PAH治療藥物，其與內皮素受體拮抗劑的聯(lián)合用藥是應用最廣泛的PAH藥物治療方案。

非臨床研究結果表明，在肺動脈高壓模型大鼠上，TPN171H不僅能夠劑量依賴地降低平均肺動脈壓，而且能夠顯著降低右心肥厚指數，具有很好的臨床開發(fā)潛力。

為此，研究采取多中心、隨機、雙盲、安慰劑和陽性對照的Ⅱa期臨床試驗。試驗共納入了60例中國肺動脈高壓患者，分為6組，每組10人，分別進入安慰劑組、試驗藥2.5 mg、5 mg、10 mg組，以及他達拉非20 mg和40 mg組。

在Swan-Ganz漂浮導管置管后采集受試者基線血流動力學參數，隨后空腹給藥并觀察。主要藥效指標是24小時內PVR最大改變量占基線的百分比，次要藥效指標為各個觀測時間點肺血管阻力/體循環(huán)阻力（PVR/SVR）較基線的改變量及較基線改變量的百分比。其他次要療效指標包括平均肺動脈壓（mPAP）、混合靜脈血氧飽和度（SvO2）和心指數（CI）較基線最大改變量占基線的百分比。安全性評價指標包括：生命體征、體格檢查、實驗室檢查、12導聯(lián)心電圖、不良事件。

研究結果顯示：相對安慰劑組的校正值，TPN171H 5mg組PVR較基線降低了16.8%，他達拉非20mg組降低了15.4%，他達拉非40mg組降低了13.3%。

而次要藥效指標：與安慰劑組相比，TPN171H 5 mg治療組在給藥后2 h、3 h、5 h時間點PVR/SVR下降更明顯，提示有更高的肺循環(huán)選擇性。其他次要藥效指標：與安慰劑組相比，TPN171H 5 mg組mPAP顯著降低，SvO2顯著升高。

并且，肺動脈高壓患者單次服用TPN171H 2.5mg、5mg、10mg片后，總體不良事件發(fā)生率較低，安全性好。

“這表明，TPN171H 5mg治療組對于肺動脈高壓患者在給藥后24h內的PVR最大降幅略優(yōu)于他達拉非20mg、40mg治療組?！被粲卤硎?，TPN171H對肺循環(huán)具有較高的選擇性。

期待早日上市

目前嚴峻的現(xiàn)實情況是，我國獲批用于PAH治療的藥物均為國外原研，且國內上市藥物種類及數量與國外相比具有明顯差距，臨床需求遠未得到滿足。

“我們非常期待由中國人完成的具有自主知識產權的原研藥面世，此次TPN171H片Ⅱa期臨床研究結果呈陽性無疑是一個好的開始，為藥物的Ⅲ期臨床試驗和應用注入了更多信心。”參與此次研究工作的研究者、北京協(xié)和醫(yī)院教授荊志誠表示，該成果在肺動脈高壓領域取得了突破性的進展，尤其對于我國肺動脈高壓病診療而言更是一針“強心劑”。

“TPN171H的研發(fā)絕非一日之功。在這一過程中，研究團隊所有人員都付出了辛勤的汗水。無論研發(fā)過程有多困難，我們都始終堅持前行，因為深知，這正是我們醫(yī)藥工作者必須勇于承擔責任?！被粲卤硎?，未來要繼續(xù)完成蔣華良院士未盡的事業(yè)，完成TPN171H后續(xù)的臨床研究工作，力爭TPN171H早日獲批上市，造福我國乃至全世界肺動脈高壓患者。

來源：中國科學報