惡性腫瘤是導(dǎo)致人類(lèi)死亡的主要疾病之一，腫瘤免疫微環(huán)境(TIME)的復(fù)雜性限制了各種常規(guī)療法的效果。目前多種PD-1/PD-L1免疫抑制劑雖然在部分晚期癌癥患者中取得顯著療效，但對(duì)大多數(shù)實(shí)體瘤的治療效果仍然有限，可能與實(shí)體瘤TIME中T細(xì)胞浸潤(rùn)較少而富含免疫抑制性髓系細(xì)胞有關(guān)。CD47-Sirpa信號(hào)通路（也被稱(chēng)為“別吃我”信號(hào)和吞噬檢查點(diǎn)）是巨噬細(xì)胞上非常有潛力的免疫治療靶點(diǎn)。我們前期的研究表明，CD47單克隆抗體介導(dǎo)的吞噬作用需要吞噬信號(hào)SLAMF7，而大部分實(shí)體腫瘤不表達(dá)該信號(hào)（Chen J., et al. Nature, 2017）。近期的臨床試驗(yàn)顯示，CD47阻斷劑對(duì)幾種血液腫瘤有較好的療效，但對(duì)實(shí)體腫瘤的治療效果非常有限。這些均提示TIME中功能失調(diào)的巨噬細(xì)胞的累積可能是實(shí)體腫瘤發(fā)生免疫逃逸和對(duì)免疫治療無(wú)響應(yīng)的主要原因之一，而通過(guò)CD47阻斷靶向髓系細(xì)胞可能不是實(shí)體腫瘤免疫治療的最佳策略。因此，髓系細(xì)胞在TIME中的免疫抑制機(jī)制需要進(jìn)一步研究。2024年01月10日，中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院陳俊課題組聯(lián)合南方科技大學(xué)靳文菲課題組在Nature Cancer?上發(fā)表了題為?“Sirpα on tumor-associated myeloid cells restrains anti-tumor immunity in colorectal cancer independent of its interaction with CD47”的研究論文。

該研究首先通過(guò)對(duì)結(jié)直腸癌患者進(jìn)行單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序，發(fā)現(xiàn)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）和粒細(xì)胞樣髓源性抑制細(xì)胞（gMDSCs）在腫瘤組織中顯著富集且呈現(xiàn)出最強(qiáng)的免疫抑制性，同時(shí)高表達(dá)含免疫受體酪氨酸抑制基序（ITIM）的免疫受體SIRPA等。此外，這一發(fā)現(xiàn)在公共數(shù)據(jù)中也得到證實(shí)。為進(jìn)一步探索SIRPA等免疫抑制性受體對(duì)腫瘤的影響，研究團(tuán)隊(duì)利用CRISPR-Cas9技術(shù)建立了多種基因敲除小鼠（Sirpa KO、Clec4a KO和Siglec-E KO）。相比于野生型（WT）小鼠，Clec4a KO和Siglec-E KO小鼠上接種的腫瘤與WT小鼠上的腫瘤大小相似。而Sirpa KO小鼠的結(jié)直腸癌皮下模型和自發(fā)模型中腫瘤進(jìn)展均被顯著抑制，且小鼠生存率明顯提高，同時(shí)在肝癌和肺癌模型中觀(guān)察到腫瘤的進(jìn)展被顯著抑制。對(duì)臨床數(shù)據(jù)集分析，發(fā)現(xiàn)Sirpa的表達(dá)水平與多種實(shí)體腫瘤患者預(yù)后呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。這些結(jié)果均表明Sirpa與腫瘤發(fā)展密切相關(guān)，Sirpa缺失顯著抑制多種實(shí)體腫瘤的進(jìn)展。

有趣的是，通過(guò)敲除腫瘤細(xì)胞上CD47分子及利用CD47單克隆抗體和Sirpa-ED-Fc融合蛋白進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，研究人員證實(shí)免疫抑制性受體Sirpa不依賴(lài)于與經(jīng)典配體CD47相互作用而發(fā)揮促進(jìn)腫瘤免疫逃逸的作用。進(jìn)一步對(duì)小鼠原位結(jié)直腸癌模型的腸道腫瘤組織進(jìn)行單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序分析和實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)，敲除Sirpa可使得TAMs和gMDSCs向具有更強(qiáng)的抗原呈遞能力、細(xì)胞吞噬能力、炎癥應(yīng)答能力和趨化作用的TAM_Ccl8hi和gMDSC_H2-Q10hi亞群轉(zhuǎn)化，并可促進(jìn)T細(xì)胞的活化與增殖，從而重塑TIME使其呈現(xiàn)出更強(qiáng)的抗腫瘤作用。體外實(shí)驗(yàn)表明，Sirpa敲除鼠中的巨噬細(xì)胞可通過(guò)Syk/Btk激酶依賴(lài)的Ccl8分泌而促進(jìn)T細(xì)胞募集發(fā)揮抗腫瘤免疫作用。此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)敲除Sirpα與抗PD-L1的聯(lián)合治療可呈現(xiàn)出更好的腫瘤抑制效果。綜上所述，靶向Sirpa可以同時(shí)調(diào)節(jié)天然免疫和適應(yīng)性免疫，重塑腫瘤免疫微環(huán)境阻止實(shí)體腫瘤的進(jìn)展。Sirpa阻斷有望成為實(shí)體腫瘤免疫治療的新靶點(diǎn)，攻克實(shí)體腫瘤免疫治療耐受的困境。

中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院博士畢業(yè)生黃春柳、南方科技大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院王雪飛博士及中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院王穎釗博士為該論文共同第一作者，靳文菲教授、陳俊教授、何偉玲教授及洪旎教授為論文共同通訊作者。

該研究得到科技部重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金委原創(chuàng)探索項(xiàng)目及面上項(xiàng)目和青年項(xiàng)目、廣東省“珠江人才計(jì)劃”等項(xiàng)目資助。該研究得到中山大學(xué)蔡衛(wèi)斌教授、廣州醫(yī)科大學(xué)廖靜教授及中山大學(xué)附屬第五醫(yī)院陳守登研究員大力協(xié)助。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)依托于中山大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心完成。中山大學(xué)為論文第一單位。

陳俊團(tuán)隊(duì)工作聚焦于腫瘤免疫微環(huán)境的調(diào)節(jié)機(jī)制，腫瘤免疫治療新靶點(diǎn)和新療法的研究。

主要方向包括：

（1）CD47-Sirpα免疫檢查點(diǎn)通路在腫瘤免疫治療中的機(jī)制研究和應(yīng)用（Nature, 2017; Nature Cancer, 2023b; Trend in Immunology, 2018; Cell Reports, 2021; J Leukocyte Biology, 2021; Eur J Immunol, 2023)；

（2）免疫細(xì)胞上新型免疫檢查點(diǎn)通路的發(fā)現(xiàn)及相關(guān)藥物的研發(fā)（Nature Cancer, 2023a; Molecular Cancer, 2022; Cellular Oncology, 2023, Cover story; Cancer Bio Med, 2023)；

（3）腫瘤免疫微環(huán)境的功能機(jī)制研究等(Science Bulletin, 2020; Aging, 2021; J Leukocyte Biology, 2022；J Med Chem, 2023)。目前已有多個(gè)原創(chuàng)靶點(diǎn)正在轉(zhuǎn)化為First in Class的新藥。

實(shí)驗(yàn)室網(wǎng)址：

https://zssom.sysu.edu.cn/teacher/343

Nature Cancer | 中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院陳俊團(tuán)隊(duì)報(bào)道巨噬細(xì)胞受體Sirpα調(diào)控腫瘤免疫逃逸的新機(jī)制-肽度TIMEDOO
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s43018-023-00691-z

編輯：李麗