在人體中，許多組織都具有自我修復(fù)的能力，但心臟組織卻是例外。一旦心臟受損，如心臟病發(fā)作，其組織無法自我修復(fù)。多年來，心臟再生一直是心臟研究的前沿領(lǐng)域，科學(xué)家們一直在尋找方法，試圖說服心臟肌肉細(xì)胞再次進(jìn)行自我再生。而在這場(chǎng)新的研究中，杜克大學(xué)的生物醫(yī)學(xué)工程師們找到了一種全新的策略，而這個(gè)靈感來自于一個(gè)不太尋常的地方——癌癥。

這項(xiàng)最新研究發(fā)表在《Science Advances》雜志上，題為《BRAF-V600E對(duì)工程心肌的細(xì)胞周期、新陳代謝和功能的時(shí)間依賴性影響》。研究人員利用了一種在黑色素瘤中發(fā)現(xiàn)的強(qiáng)大突變，成功地在實(shí)驗(yàn)室心臟組織模型中誘導(dǎo)心肌細(xì)胞進(jìn)行增殖。

杜克大學(xué)的生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)教授Nenad Bursac博士表示：“成熟的心肌細(xì)胞通常不分裂，因此我們認(rèn)為我們需要一種特別強(qiáng)大的遺傳突變來說服它們進(jìn)行增殖。MAPK是一個(gè)被充分了解的通路，當(dāng)發(fā)生突變時(shí)，它在癌癥中引起細(xì)胞增殖，這也是我們選擇研究它的原因?！?/p>

故事開始于實(shí)驗(yàn)室里，Bursac教授和博士生Nicholas Strash在培養(yǎng)的新生大鼠心臟細(xì)胞中進(jìn)行了研究。通過十多年的努力，實(shí)驗(yàn)室開發(fā)出的3D水凝膠環(huán)境提供了讓細(xì)胞生長(zhǎng)和成熟成類似成年心肌組織的線索，其中細(xì)胞分裂在自然情況下會(huì)停止。

為了誘導(dǎo)心肌細(xì)胞再次分裂和生長(zhǎng)，研究人員使用了一種攜帶有突變BRAF基因的病毒感染心肌組織。隨后，病毒按照其正常行為將突變基因插入細(xì)胞，使其成為細(xì)胞DNA的一部分。研究人員隨后引入一種藥物，使突變BRAF基因激活。

工程大鼠心臟組織的兩個(gè)橫截面顯示BRAF突變?cè)谄鹱饔谩?/span>右側(cè)被BRAF改變的細(xì)胞有更多新合成的DNA(綠色)，表明突變正在誘導(dǎo)細(xì)胞分裂。

故事的轉(zhuǎn)折出現(xiàn)了，與皮膚癌類似，一旦激活，突變基因?qū)е滦募〖?xì)胞進(jìn)入DNA合成階段，但這也伴隨著一些弊端。

Strash解釋說：“一旦細(xì)胞開始進(jìn)入它們的分裂階段，它們也開始拆解使其在心臟中收縮和泵血的機(jī)制。這導(dǎo)致整個(gè)組織失去了約70%的收縮力，這相當(dāng)驚人。其中一個(gè)原因是幾乎所有組織中的細(xì)胞都被病毒感染?！?/p>

然而，隨著力量的喪失，劑量和激活時(shí)間的精確控制變得至關(guān)重要，這也是在應(yīng)用于人類患者之前需要克服的障礙。

研究人員將不得不設(shè)計(jì)一種不同的傳遞系統(tǒng)，以確?；虮粋鬟f到正確的細(xì)胞，并且能夠由臨床醫(yī)生完全控制。在啟動(dòng)心臟組織再生的同時(shí)，還需要解決如何在不影響組織強(qiáng)度的情況下啟動(dòng)心臟組織的再生。

研究人員認(rèn)為，在細(xì)胞復(fù)制開始但在大部分心臟組織受影響之前，可能存在一個(gè)突變基因活動(dòng)的時(shí)間窗口。或者在細(xì)胞增殖后，有機(jī)會(huì)通過第二種治療方法促使細(xì)胞重建被拆除的泵血機(jī)制。

展望未來，研究人員計(jì)劃研究這種策略在活體動(dòng)物的心臟中的效果，并將其與實(shí)驗(yàn)室測(cè)試結(jié)果進(jìn)行比較。與活體動(dòng)物一起工作還將更好地了解突變BRAF基因激活引發(fā)的其他基因和過程。

Bursac博士表示：“心臟本質(zhì)上沒有原發(fā)性癌癥，這幾乎是獨(dú)一無二的。在心臟中引入這種癌癥突變顯然是一種工程結(jié)果，不是自然發(fā)生的。在培養(yǎng)的組織中研究它是了解這個(gè)信號(hào)通路在心臟內(nèi)部所做的工作的一個(gè)重要步驟，這可能對(duì)再生療法之外的其他方面也有好處。

參考文獻(xiàn)：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adh2598

編輯：周敏

排版：李麗