北京生命科學(xué)研究所的一組研究人員通過記錄了線蟲成蟲第一周內(nèi)每隔24小時的基因表達(dá)譜變化，發(fā)現(xiàn)衰老過程亂中有序，失穩(wěn)的表象后有維穩(wěn)的機(jī)制在起作用。

這一研究成果以“DAF-16 stabilizes the aging transcriptome and is activated in mid-aged Caenorhabditis elegans to cope with internal stress”為題發(fā)表在Aging Cell雜志上，由NIBS董夢秋博士領(lǐng)導(dǎo)完成，文章一作是李尚桐、趙汗青和張攀。

這項研究最出人意料的發(fā)現(xiàn)與轉(zhuǎn)錄因子DAF-16有關(guān)。DAF-16受胰島素信號負(fù)調(diào)控，同時也介導(dǎo)多種應(yīng)激反應(yīng)。與DAF-16同源的FOXO3基因的多態(tài)性與人類的長壽密切相關(guān)。

在線蟲中，已發(fā)現(xiàn)的長壽突變體的長壽表型多數(shù)依賴于DAF-16的激活，說明DAF-16是調(diào)控壽命的關(guān)鍵蛋白。但奇怪的是，daf-16突變體的壽命與野生型相仿，所以貌似daf-16在自然衰老過程中作用甚微。

這項研究發(fā)現(xiàn)，DAF-16實際在自然衰老過程中有重要作用，表現(xiàn)在兩個方面。

一、DAF-16在自然衰老過程中被逐漸激活，啟動下游應(yīng)激靶基因的表達(dá)。作者沒有發(fā)現(xiàn)DAF-16的增齡性激活與胰島素信號有關(guān)，但基本可以肯定它是衰老過程中的應(yīng)激反應(yīng)。延緩增齡性蛋白質(zhì)聚集可以有效延緩DAF-16的增齡性激活。

二、DAF-16在自然衰老過程中起到限制轉(zhuǎn)錄組“漂變”的作用。在成蟲第一天，daf-16缺失突變體與野生型線蟲的基因表達(dá)譜幾乎無異，符合之前野生型線蟲中DAF-16的活性被胰島素信號抑制的認(rèn)知。有趣的是，僅僅24小時之后，daf-16缺失突變體的基因表達(dá)譜發(fā)生了巨變，一共涉及到8446個基因，大約占到線蟲基因組的40%；而野生型到成蟲第7天才有7195個基因的表達(dá)較第一天有顯著改變。

圖：成年野生型與daf-16突變體線蟲衰老過程的轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析

野生型（A）和daf-16突變體（B）線蟲衰老過程中每一天與第一天相比表達(dá)水平顯著上調(diào)或下調(diào)的基因數(shù)目;（C）每一天野生型與daf-16突變體相比有顯著差異表達(dá)的基因數(shù)目。深色代表首次出現(xiàn)的差異表達(dá)基因，淺色代表在前面的時間點中已經(jīng)發(fā)生過差異表達(dá)的基因。

與DAF-16的上述作用相符，實驗表明，只有在標(biāo)準(zhǔn)實驗條件下，即生存環(huán)境非常適宜的情況下，daf-16突變體的壽命才與野生型相仿。只要增加一點點不利因素，哪怕小到不影響野生型線蟲，也會顯著地、較大幅度地縮短daf-16突變體的壽命。

衰老被認(rèn)為是生物系統(tǒng)從有序走向無序的過程。文獻(xiàn)中常用隨機(jī)、混亂、失調(diào)或與之類似的形容詞描述衰老?！伴L壽基因”的發(fā)現(xiàn)以及這項研究發(fā)現(xiàn)提示衰老不是一個完全隨機(jī)紊亂的過程，其中存在積極的基因表達(dá)調(diào)控，有一定的有序性。

原文標(biāo)題：

DAF-16 stabilizes the aging transcriptome and is activated in mid-aged Caenorhabditis elegans to cope with internal stress

來源：生物通