近日，巴伊勒醫(yī)學院及合作機構的研究人員近期取得了一項重要突破，他們揭示了胃內(nèi)壁細胞的發(fā)育過程中所涉及的關鍵基因。這些細胞中最為重要的是盤狀細胞（Parietal cells，PCs），它們是唯一產(chǎn)生胃酸的細胞類型。然而，迄今為止，關于從干細胞生成和成熟PCs的分子和遺傳途徑知之甚少。

這項研究利用小鼠模型和人類胃細胞，發(fā)現(xiàn)了新生PCs特異性表達的基因，指導它們的發(fā)育。研究結果表明，一種名為ERRγ的孤兒核受體是PC發(fā)育過程中的關鍵因子。研究人員認為，這一發(fā)現(xiàn)有望為調(diào)控不同疾病情境下的PC功能開辟新的策略。

巴伊勒醫(yī)學院的杰森·米爾斯（Jason Mills）教授表示：“盤狀細胞分泌鹽酸，使胃產(chǎn)生強酸性環(huán)境，具有殺菌、促進食物消化和促進礦物質(zhì)吸收等益處。但酸性環(huán)境也可能帶來危險，引發(fā)從反流到胃潰瘍再到胃出血等病癥，甚至危及生命?！?/p>

這項研究發(fā)表在《細胞干細胞》雜志上，題為“代謝調(diào)控的ERRγ主導胃干細胞向鹽酸分泌盤狀細胞的分化”。研究人員通過單細胞RNA測序等方法，追蹤了PCs從干細胞分化成成熟鹽酸分泌細胞的過程。

研究人員指出，盤狀細胞的失調(diào)與一系列疾病有關，從常見的消化不良和心口灼熱，到更為慢性的潰瘍性疾病、自身免疫性胃炎和胃食管反流，再到惡性疾病，如胃癌和食管癌。然而，他們繼續(xù)說道：“我們對這些復雜的代謝核心細胞是如何從胃上皮干細胞中產(chǎn)生知之甚少?！?/p>

研究胃內(nèi)細胞發(fā)育過程有助于科學家們理解與盤狀細胞功能失調(diào)相關的疾病。這些疾病可能包括停止PC產(chǎn)生的胃病，導致無酸胃環(huán)境，從而促進胃癌的發(fā)生，或者反過來，胃內(nèi)產(chǎn)生過多PC和過多鹽酸的疾病。

這項研究還發(fā)現(xiàn)，雌激素相關受體（ERRs）是一類孤兒核受體，它們對細胞代謝狀態(tài)起調(diào)控作用。研究人員指出：“ERRγ的表達主要局限于高代謝組織。在胚胎胃中，ERRγ對PC基因的誘導至關重要，而在胃癌中其表達會喪失。”

研究人員創(chuàng)建了一個遺傳學的PC消融模型，通過形態(tài)學、超微結構和單細胞RNA測序分析，跟蹤了PC從干細胞再生的各個階段。

研究人員解釋道：“我們的第一步是產(chǎn)生足夠的PCs以研究它們的發(fā)育和成熟過程。由于PCs的壽命較長（約為兩個月），因此我們需要一個能夠在較短時間內(nèi)對PC分化過程進行表征的系統(tǒng)?！?/p>

研究人員使用了一種小鼠模型，消除了現(xiàn)有的PCs?！斑@觸發(fā)了新細胞的產(chǎn)生，我們得以捕獲到當胃上皮細胞承諾成為PCs并隨后成熟時所涉及的分子和形態(tài)學步驟的第一印象。”研究人員利用單細胞RNA測序確定了這些細胞在不同發(fā)育階段所表達的基因。他們發(fā)現(xiàn)，在所有表達的基因中，有一個基因，雌激素相關受體γ（ERRγ），這是一個參與調(diào)節(jié)細胞代謝的基因，它既在非常年輕的盤狀細胞中表達，也在功能成熟的盤狀細胞中表達。ERRγ足以使細胞發(fā)育成PCs。

研究人員表示：“承諾表達ERRγ的前體PC細胞最終會成為成熟的PCs?！彼麄冎赋?，ERRγ負責調(diào)節(jié)這些鹽酸分泌PCs的分化和成熟。

研究人員總結說：“總的來說，我們的研究結果強調(diào)了一個可藥物作用、代謝調(diào)控的轉(zhuǎn)錄因子對干細胞承諾和成熟PCs的細胞統(tǒng)計的必要性。ERRγ受到異物的影響并可成為藥物靶標。因此，這些結果提出了以前未被認識到的協(xié)調(diào)分化和細胞代謝的方式，以及干預許多疾病過程中涉及的功能性細胞統(tǒng)計的潛在方法。”

參考文獻：https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1934590924001437

編輯：王洪

排版：李麗