肝豆狀核變性(Hepatolenticulardegeneration，HLD)，又名威爾遜病、Wilson?。╓ilson disease，WD），是一種遺傳性銅代謝異常的肝臟疾病，呈常染色體隱性遺傳。本病的發(fā)病率存在人種和地域的差異，東亞國家明顯高于歐美國家。我國安徽省的一項大樣本人群WD流行病學調(diào)查顯示該病發(fā)病率約為1.96/10萬。本病是完全可以治愈的，治療開始愈早，預(yù)后愈好[1]。

致病機理

銅的穩(wěn)態(tài)

人們每天從飲食中攝入1.5~5mg的銅元素（Cu），其中 50% ~ 60%未吸收的 Cu 隨糞便排出；25% ~40% 從十二指腸吸收，由腸細胞儲存。Cu是幾乎所有生物體的基本元素，Cu是多種關(guān)鍵代謝酶的輔助因子，這些酶可驅(qū)動廣泛的生理過程。因此，全身銅水平變化必須維持在一個很小的范圍內(nèi)，以確保正常的生化過程。

Cu的分子伴侶將Cu運送到特定的細胞內(nèi)靶點，例如：SOD的Cu分子伴侶將Cu運送到SOD；線粒體中的一組分子伴侶蛋白( Cos11、Cos17、SCO1 和SCO2)，將Cu傳遞給細胞色素氧化酶COX；在反式高爾基網(wǎng)絡(luò)(Trans-Golgi network，TGN)中，Cu轉(zhuǎn)運蛋白(ATOX1)將Cu轉(zhuǎn)運至Cu轉(zhuǎn)運 ATP酶1(ATP7A)和跨膜 Cu 轉(zhuǎn)運 ATP 酶2(ATP7B)。

ATP7B 有助于將 Cu 轉(zhuǎn)運到 TGN 和 Cu 的膽道排泄。在肝細胞內(nèi)，ATP7B 在 TGN 或細胞質(zhì)囊泡中發(fā)揮兩種重要功能。?在 TGN 中，ATP7B 通過將6個Cu分子運輸?shù)皆獫{CP中，激活功能性 CP。在細胞質(zhì)中，當細胞內(nèi) Cu 離子水平升高時，ATP7B 將多余的 Cu 釋放到囊泡中，并通過胞外排出，穿過根尖管膜進入膽汁。在這一過程中，ATP7B 借助 ATP 水解釋放的能量磷酸化，隨后脫磷酸化釋放 Cu 跨膜所需的能量。

因此，ATP7B依賴性膽汁 Cu 排泄是維持 Cu 代謝平衡的主要方式。

WD患者ATP7B基因變異導致 ATP7B 酶活性改變，由此導致致使銅藍蛋白合成量減少、膽道排銅出現(xiàn)障礙，過量的銅蓄積在肝、腦、腎、角膜等組織，造成肝細胞死亡和銅滲漏入血，進一步引起肝、腦、眼睛、腎臟等組織器官的損傷，引起一系列臨床癥狀[2]。

致病基因??

ATP7B 蛋白屬P型ATP 酶超家族，由位于第13號染色體長臂(13q14.3 ~q21.1)，全長約 85 b 的 ATP7B 基因編碼。

圖2 致病基因ATP7B基本信息? 來源：RDDC數(shù)據(jù)庫

WD具有復雜的臨床表現(xiàn)，目前已發(fā)現(xiàn)超過1000種ATP7B突變。其中380個已經(jīng)證實與疾病發(fā)病機制有關(guān)。大多數(shù)是錯義突變，這些突變對 ATP7B 蛋白結(jié)構(gòu)(例如，ATP7B 完整性的喪失、錯誤折疊、蛋白間相互作用受損)和功能(磷酸化、Cu離子運輸異常、ATP 結(jié)合親和力下降和細胞內(nèi)運輸異常)產(chǎn)生了不同程度的影響。

在歐洲和亞洲人群中，最常見的突變分別是p.His1069GIn和 p.Arg778Leu，其中復合雜合子比純合子更為常見。在Zhang 等[16]發(fā)表的一項共納入1366例中國WD 患者的評估基因型-表型相關(guān)性的研究鑒定出了294 例潛在致病性 ATP7B 變異，包括 116 例新變異，其中48 個可歸為“致病變異”。變異頻率依次為c.2333G >T (p.Arg778Leu)、c.2975C >T (p. Pro992Leu)、c.2621C >T (p.Ala874Val)[15]。

圖3：c.2333G >T (p.Arg778Leu)臨床突變??來源：RDDC數(shù)據(jù)庫

圖4：c.2975C >T (p. Pro992Leu) 臨床突變? 來源：RDDC數(shù)據(jù)庫

臨床癥狀??

WD患者臨床表現(xiàn)多樣，因受累器官和程度不同而異主要表現(xiàn)為肝受累和神經(jīng)系統(tǒng)受累。此外，還可出現(xiàn)眼部異常、溶血、腎臟損傷、骨關(guān)節(jié)異常等多種臨床表現(xiàn)。

肝臟表現(xiàn)：肝臟是 WD 最常累及的器官之一，發(fā)病相對較早 (>2 歲就可能發(fā)病)，肝受累在臨床上表現(xiàn)為一系列廣泛的癥狀和體征，包括無癥狀的肝臟細微形態(tài)學改變、急性單純性自限性肝炎、重型肝炎、復發(fā)性黃疸(存在溶血)、肝硬化伴或不伴門脈高壓癥，甚至急性肝衰竭(ALF)。

神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)：神經(jīng)系統(tǒng)病變常較肝病晚 10 年出現(xiàn)(通常 > 15 歲) ，WD 神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)多種多樣，但大多為錐體外系功能障礙，常見表現(xiàn)有：肌張力障礙、震顫、肢體僵硬和運動遲緩、精神行為異常，少數(shù)患者可出現(xiàn)舞蹈樣動作、手足徐動、共濟失調(diào)等其他少見的神經(jīng)癥狀。

眼部表現(xiàn)：K-F 環(huán)是銅沉著于角膜后彈力層而形成的綠褐色或暗棕色環(huán)，是 WD 的典型特征之一?？影變?nèi)障是 WD 的另一個眼部表現(xiàn)，為銅沉積于晶狀體所致，較為少見。

溶血：WD 可因過多的銅離子損傷紅細胞膜而發(fā)生 Coombs 陰性的溶血性貧血。溶血性貧血可急性發(fā)作，也可呈陣發(fā)性或慢性病程。小樣本研究結(jié)果顯示，約 1% 的 WD 患者以溶血性貧血為首發(fā)表現(xiàn)，有黃疽的 WD 患者中，溶血性貧血占28%。

其他表現(xiàn)：WD 還可以引起腎臟、骨關(guān)節(jié)等其他器官組織損害。

腎損傷以腎小管損傷為主，可表現(xiàn)為鏡下血尿和腎結(jié)石，為近曲小管和遠曲小管上皮中的銅沉積損傷腎小管上皮細胞所致；腎小球損傷更多見于整合劑治療的并發(fā)癥。

骨關(guān)節(jié)病并不常見，可表現(xiàn)為骨質(zhì)疏松癥、骨軟化癥、自發(fā)性骨折、佝僂病、剝脫性骨軟骨炎、骸骨軟骨軟化癥、過早骨質(zhì)減少以及膝蓋和手腕的退行性關(guān)節(jié)炎等，與其他骨關(guān)節(jié)病在臨床表現(xiàn)上難以區(qū)分。

此外，還可以引起心肌炎、心律失常等心臟損傷，女性閉經(jīng)、流產(chǎn)，男性乳房發(fā)育、睪丸萎縮、甲狀旁腺功能減退、胰腺炎等內(nèi)分泌異常，偶見指甲藍色隆突和黑棘皮病等。

一些學者還探究了突變基因與疾病表型的關(guān)系，如圖5：

圖5? 來源：《肝豆狀核變性發(fā)病機制、臨床表型－基因型關(guān)系及藥物治療研究進展》

輔助檢查

??1.實驗室檢查

(1)常檢

若累及血液系統(tǒng)，可出現(xiàn)貧血、白細胞下降、血小板下降；肝功能檢查可見肝酶升高、膽紅素升高、膽汁酸升高、凝血時間延長和低蛋白血癥等，腎臟檢查可見血尿、蛋白尿等。

(2)銅代謝相關(guān)檢查

絕大多數(shù)患者血銅藍蛋白<0.2g/L，如果<0.1g/L強烈提示肝豆狀核變性。24小時尿銅在成人患者中>100g為診斷標準之一，在兒童患者中>40g為診斷標準之一。

? 2.影像學檢查

(1)B超

輕者僅表現(xiàn)為密度增強、減低或不均，還可以表現(xiàn)為肝實質(zhì)光點增粗、肝臟增大，甚至結(jié)節(jié)狀改變、脾大等肝硬化表現(xiàn)。

(2)?頭核磁約85%神經(jīng)型患者頭顱核磁顯示異常，主要累及基底節(jié)，也可出現(xiàn)中腦和腦橋、丘腦、小腦及額葉皮質(zhì)等部位的異常信號，還可有不同程度的腦溝增寬、腦室擴大等。在神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)之前，部分患者也可出現(xiàn)頭顱核磁的異常改變。

??3.眼科裂隙燈檢查

由于銅沉積于角膜后彈力層，在角膜與鞏膜的內(nèi)表面上出現(xiàn)綠色或金褐色的角膜色素環(huán)，即K-F環(huán)。有研究提示，肝臟型肝豆狀核變性患者中K-F環(huán)陽性率為55%，在神經(jīng)型患者中K-F環(huán)陽性率高達90%。在兒童癥狀前患者中，K-F環(huán)陽性率較低。

??4.病理學檢查

肝臟活檢：肝臟最早的組織學異常包括輕度脂肪變性、肝細胞內(nèi)糖原化和局灶性肝細胞壞死。伴隨著病程進展，可出現(xiàn)纖維化、肝硬化。肝豆狀核變性患者肝銅含量>250ug/g (千重)，但銅在肝臟中分布不均，銅含量測定可能會受所取標本的影響。

診斷鑒別??

肝豆狀核變性的診斷較為復雜，常常被誤診為其他疾病。

在實際工作中，肝豆狀核變性的專家李新華教授就曾接手過一例發(fā)病5年、輾轉(zhuǎn)多家醫(yī)院、做過許多檢查仍無法確診的患者（化名小何）。李教授分析了病人的病例特點，結(jié)合外院及急診科資料，臨床診斷小何得的是CTLN2。據(jù)此，采取了不一樣的治療：停止含糖補液、補充脂肪乳及蛋白質(zhì)、精氨酸靜滴等治療。入院當天晚上患者的神志就恢復了正常，可以自主交流。隨后小何的血尿質(zhì)譜與基因檢測結(jié)果出來，佐證了李教授的診斷。

因此，對于肝豆狀核變性的診斷鑒別應(yīng)多方面綜合分析，結(jié)合臨床表現(xiàn)、輔助檢查及基因分析來下論斷。肝豆患者銅藍蛋白降低、24小時尿銅增高和ATP7B 基因檢出致病突變有利于和其他疾病鑒別。

對于肝臟受累為主的患者，應(yīng)與慢性病毒性感染、自身免疫性肝炎、非精性肝硬化、藥物性肝損、原發(fā)性硬化性膽管炎、HFE相關(guān)的原發(fā)性血色素沉著癥、a1抗胰蛋白缺乏癥和酒精性肝病等鑒別。

對于神經(jīng)系統(tǒng)受累為主的患者，應(yīng)與帕金森病、Menkes綜合征、遺傳性銅藍蛋白缺乏癥、MEDNIK綜合征、肌張力障礙、亨廷頓病、原發(fā)性震顫、神經(jīng)退行性病變、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤及其他遺傳代謝病鑒別。

圖6：WD與其他Cu代謝指標異常遺傳性疾病的鑒別 ?來源：肝豆狀核變性發(fā)病機制、臨床表型－基因型關(guān)系及藥物治療研究進展

動物模型

??(1)?小鼠

? 毒乳(Toxic milk，TX)小鼠：TX小鼠是由DL品系小鼠自然突變產(chǎn)生，由Rauch教授[3]于1983年首次提出。其表型特征為： 色素沉著減少、生長發(fā)育不良、震顫、行為運動異常。由于母鼠母乳喂養(yǎng)的致命影響，Rauch將這種新的突變品系命名為毒乳小鼠。由于TX小鼠與WD患者突變基因相同且肝損傷表現(xiàn)突出，目前已廣泛應(yīng)用于WD研究。

?Jackson毒乳(the Jackson laboratory toxic milk，TX-J)小鼠：TX-J小鼠，又被稱為Jackson毒乳小鼠，是在1987年緬因州巴爾港杰克遜實驗室的C3H/HeJ動物資源群體中發(fā)現(xiàn)的一種新的常染色體隱性突變體，其遺傳缺陷源于Atp7B基因外顯子8中2135位的一個自發(fā)隱性點突變，導致G712D錯義，這與TX小鼠稍有差異。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)TX-J小鼠在3個月大的時候就表現(xiàn)出丘腦和豆狀核的銅過載。隨著銅的不斷沉積，大腦皮層中的銅濃度也有所升高[4]。TX-J小鼠是一種較理想的WD模型，由于銅沉積出現(xiàn)較早，因此較適合進行銅代謝等方面研究。

ATP7B基因敲除(ATP7B-/-)小鼠：利用同源重組技術(shù)敲除ATP7B基因第2外顯子的轉(zhuǎn)基因小鼠也越來越多的被用于WD研究。ATP7B-/-小鼠主要表現(xiàn)有低銅藍蛋白血癥、尿銅增加及肝臟銅沉積，與其他模型相比發(fā)病較早且肝損傷更嚴重。ATP7B-/-小鼠的肝臟病理損傷程度取決于銅暴露的時間和細胞內(nèi)銅的分布。肝損傷包括早期超微結(jié)構(gòu)改變、脂肪變性和輕度炎癥(1.5月齡時)，隨后出現(xiàn)肝炎、發(fā)育不良和晚期壞死性炎癥(3~5月齡時)。這些變化伴隨的是膽管增生、纖維化的發(fā)展，甚至是后期(9月齡)的腫瘤增生。然而，大多數(shù)小鼠在嚴重肝炎中存活下來，并在肝臟的大部分區(qū)域表現(xiàn)出顯著的再生。因此，ATP7B-/-小鼠不僅是研究銅中毒病理的有效模型，而且為研究銅中毒的代償機制和防御機制提供了途徑。

??(2)?大鼠

? Long-Evans cinnamon(LEC)大鼠：LEC大鼠是從Long-Evans大鼠群體中分離出來的突變大鼠的自交系， 其與人類基因同源性達80%以上。LEC大鼠主要表現(xiàn)出自發(fā)性肝銅異常積聚伴隨低血清銅和低銅藍蛋白，由于此與WD的表現(xiàn)類似，因而被應(yīng)用于WD的研究。LEC大鼠約4月齡時出現(xiàn)暴發(fā)性肝炎或暴發(fā)性肝衰竭、轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素升高及部分或大量肝細胞壞死，病死率＞30%~40%，存活下來的大鼠多在12月齡時發(fā)生纖維化并伴有肝細胞癌和膽管癌。LEC大鼠是一種銅快速積累模型，在4月齡時由于嚴重肝炎和之后的肝細胞癌導致病死率很高。由于其肝病進展迅速，因此特別適合用于進行干預(yù)研究。

PINA和ATP7B基因有缺陷(LPP)大鼠：為了消除非ATP7B突變對表型的影響，Ahmed等[5]將LEC大鼠與PVG大鼠雜交，后者為野生型，具有NAT(N-乙酰基轉(zhuǎn)移酶)、ATP7B基因和正常毛色，這一過程產(chǎn)生了具有野生型大鼠NAT和毛色但ATP7B發(fā)生突變的新鼠種，稱為LPP大鼠。LPP大鼠自出生后肝銅逐漸積累，并在90天左右出現(xiàn)肝生化異常，一旦肝疾病迅速進展，未經(jīng)治療的LPP大鼠可在30天內(nèi)死亡[6]。

圖7：常見WD動物模型特點 ?來源：來源于肝豆狀核變性發(fā)病機制、臨床表型－基因型關(guān)系及藥物治療研究進展

??(3)?大型哺乳動物

? Bedlington犬：Bedlington犬最早也曾被當作Wilson病的動物模型。由于肝銅的聚集引起肝損傷和繼發(fā)性溶血并表現(xiàn)出與Wilson病患者相似的肝纖維化和肝硬化的肝銅中毒跡象而曾被用作Wilson病動物模型進行銅負荷的相關(guān)研究[7]。然而，其潛在的遺傳缺陷是在COMMD1基因中發(fā)現(xiàn)的而非ATP7B基因[8]。雖然其肝臟銅的積聚和肝臟病理與WD相似，但與嚙齒動物模型一樣，不存在明顯的神經(jīng)系統(tǒng)缺陷且銅藍蛋白濃度正常，故目前該模型較少被使用。

拉布拉多尋回犬：2016年，一項關(guān)于拉布拉多尋回犬銅中毒的全基因組關(guān)聯(lián)(GWAS)研究[9]表明，C端ATP7B的精氨酸至谷氨酰胺突變與肝臟銅含量增加有關(guān)聯(lián)，從而將其確立為進一步的Wilson病動物模型。

北羅納德賽羊：北羅納德賽羊是另一個有趣的哺乳動物肝臟和神經(jīng)系統(tǒng)銅積累模型。然而，與犬類模型一樣，其在臨床上和遺傳學上與WD不同[10]。其潛在的基因缺陷目前仍然未知。然而，該模型對于研究銅在大腦中的積累等方面有一定的重要性[11]。

治療指南??

原則是促進銅的排泄及減少銅的吸收，建立銅代謝的負平衡。治療方式主要是低銅飲食和藥物治療。對于本病所致的急性肝功能衰竭或失代償性肝硬化患兒，經(jīng)上述各種治療無效時可考慮進行肝移植。治療越早，損害越輕，預(yù)后越好[12]。

??低銅飲食

避免進食含銅高的食物，如堅果、豌豆、軟體動物、巧克力等。

藥物盤點? ?

1. D-青霉胺

D-青霉胺是世界上第一個口服的治療 WD 藥物，從 1956 年開始臨床應(yīng)用，目前仍是治療本病的一線藥，適用于各種臨床類型的 WD 患者，在發(fā)展中國家則為首選藥。

??2.二疏磺酸鈉(DMPS)

DMPS 是含有 2 個疏基的重金屬整合劑，水溶性好可顯著促進重金屬的排泄。我國首先用于治療 WD，其驅(qū)銅作用是 D-青霉胺的 2.6 倍，治療后神經(jīng)癥狀加重等不良反應(yīng)少于D-青霉胺。適用于 ALF 等重癥 WD 患者、神經(jīng)精神癥狀的 WD 患者，以及對 D-青霉胺過敏，或 D-青霉胺療效欠佳需要快速驅(qū)銅的患者?？膳c鋅劑聯(lián)合使用，也可與 D-青霉胺、鋅劑交替使用。

??3.二疏丁二酸(DMSA)

DMSA 是中國科學院上海研究所研制的廣譜重金屬整合劑，DMSA 驅(qū)銅作用較 D-青霉胺弱，但具有脂溶性，能進入血腦屏障，有助于改善神經(jīng)精神癥狀，不良反應(yīng)相對較少?？捎糜谟胁煌潭雀螕p傷，或神經(jīng)精神癥狀的WD 患者，以及對 D-青霉胺過敏或不耐受者。可與鋅劑聯(lián)合使用，或與 D-青霉胺、鋅劑交替使用。

4. 曲恩汀四鹽酸鹽Cuvrior?（trientine tetrahydrochloride）

是一種口服曲恩汀制劑，曲恩汀四鹽酸鹽在美國已被授予孤兒藥資格，用于治療對青霉胺不耐受的威爾遜病患者。2022年9月21日，中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）發(fā)布消息，Orphalan公司研發(fā)的新型藥物四鹽酸曲恩汀薄膜衣片在中國獲得了優(yōu)先審批，2023有望獲批在中國上市。

5. 四硫鉬酸鹽（Tetl．a(chǎn)thiomolybdate，TM）

雙膽堿四硫代鉬酸鹽（Tiomolibdate，商品名Decuprate），是目前正在研究的四硫鉬酸鹽和膽堿合成的一種鹽，是針對Wilson病的臨床開發(fā)中的去銅療法，其代號為WTX101，由Wilson Therapeutics AB提供。Wilson Therapeutics由HealthCap于2012 年創(chuàng)立。Decuprate在美國和歐盟已獲得孤兒藥地位，作為Wilson病潛在治療方案。

6. 鋅制劑：

硫酸鋅、葡萄糖酸鋅、醋酸鋅等鋅鹽類藥物可降低血液循環(huán)中游離銅的水平，促進腦部受累的改善，作為治療Wilson病方案的一部分[13]。

7. 二巰基丙醇（Dimercaprol）

二巰基丙醇也被稱為路易氏劑（BAL），是一種銅螯合劑，已被FDA批準用于治療Wilson病。少部分患者偶爾需要注射二巰基丙醇解毒[14]。

此外，根據(jù)神經(jīng)精神方面的不同癥狀可選用苯海索、左旋多巴、安定類或抗精神病藥物等。

參考資料：

[1]https：//lczl.med.wanfangdata.com.cn/Home/DiseaseDetail?Id=JB23049

[2]黃稚真，胡敏，梁惠卿，艾兆秀 & 孫雨潔.(2023).化痰祛瘀法治療肝豆狀核變性研究進展.?陜西中醫(yī)(06)，815-817.

[3]RAUCH H. Toxic milk，?a new mutation affecting cooper metabolism in the mouse[J]. J Hered，?1983，?74(3)：?141-144. DOI：?10.1093/oxfordjournals.jhered.a109751.

[4]PRZYBY?KOWSKI A，?GROMADZKA G，?WAWER A，?et al. Neurochemical and behavioral characteristics of toxic milk mice：?an animal model of Wilson’s disease[J]. Neurochem Res，?2013，?38(10)：?2037-2045. DOI：?10.1007/s11064-013-1111-3.

[5]AHMED S，?DENG J，?BORJIGIN J. A new strain of rat for functional analysis of PINA[J]. Brain Res Mol Brain Res，?2005，?137(1-2)：?63-69. DOI：?10.1016/j.molbrainres.2005.02.025.

[6]ZISCHKA H，?LICHTMANNEGGER J，?SCHMITT S，?et al. Liver mitochondrial membrane crosslinking and destruction in a rat model of Wilson disease[J]. J Clin Invest，?2011，?121(4)：?1508-1518. DOI：?10.1172/JCI45401.

[7]FIETEN H，?PENNING LC，?LEEGWATER PA，?et al. New canine models of copper toxicosis：?diagnosis，?treatment，?and genetics[J]. Ann N Y Acad Sci，?2014，?1314：?42-48. DOI：?10.1111/nyas.12442.

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[10]HAYWOOD S，?MVLLER T，?MACKENZIE AM，?et al. Copper-induced hepatotoxicosis with hepatic stellate cell activation and severe fibrosis in North Ronaldsay lambs：?A model for non- Wilsonian hepatic copper toxicosis of infants[J]. J Comp Pathol，?2004，?130(4)：?266-277. DOI：?10.1016/j.jcpa.2003.11.005.

[11]HAYWOOD S，?VAILLANT C. Overexpression of copper transporter CTR1 in the brain barrier of North Ronaldsay sheep：?Implications for the study of neurodegenerative disease[J]. J Comp Pathol，?2014，?150(2-3)：?216-224. DOI：?10.1016/j.jcpa.2013.09.002.

[12]肝豆狀核變性診療指南（2022版）

[13]https：//mp.weixin.qq.com/s/Osr1e_I5W10WrUp1swHX1A

[14]http：//www.100pei.com/5029.html

[15]瑪力帕提·艾爾肯江，凱迪日亞·庫爾班，徐玲，孫曉風.肝豆狀核變性發(fā)病機制、臨床表型-基因型關(guān)系及藥物治療研究進展[J].臨床肝膽病雜志，2023，39(6)：1497-1504.DOI：10.3969/j.issn.1001-5256.2023.06.037.

[16]ZHANG S，YANG W，LI X，et al. Clinical and geneticcharacterization of a large cohort of patients with Wilson ‘ sdisease in China[ J]. Transl Neurodegener， 2022，11( 1) ：?13. DOl：?10.1186/s40035 -022 -00287 -0.

本文摘自：https://rddc.tsinghua-gd.org/zh/weekly-knowledge/242

編輯：李麗

供稿：廣州罕見病基因治療聯(lián)盟