在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，基因治療被視為治療遺傳性及后天性腦部疾病的一線希望。然而，這一治療方法面臨著一個(gè)關(guān)鍵障礙：如何將基因有效傳遞到大腦，并且控制轉(zhuǎn)基因的表達(dá)。目前，常用的基因載體無法穿越血腦屏障，這大大限制了基因治療的應(yīng)用。
近日，來自麻省理工學(xué)院和哈佛大學(xué)的布羅德研究所的科學(xué)家們報(bào)告了一個(gè)重大突破：他們設(shè)計(jì)了一種基因傳遞載體，這種載體利用人類蛋白質(zhì)高效穿越血腦屏障，并在表達(dá)該人類蛋白質(zhì)的小鼠大腦中傳遞了與疾病相關(guān)的基因。由于這種載體能夠結(jié)合血腦屏障上一個(gè)研究透徹的蛋白質(zhì)，科學(xué)家們相信它很有可能在病人身上發(fā)揮作用。
“找到能夠跨物種有效工作的AAV（腺相關(guān)病毒載體）一直很困難，”研究共同第一作者、Ben Deverman博士實(shí)驗(yàn)室的高級研究科學(xué)家秦黃博士說?！罢业揭粋€(gè)利用人類受體工作的載體，這是一個(gè)重大進(jìn)步?！?br> 這項(xiàng)研究成果發(fā)表在《科學(xué)》雜志上，題為“一個(gè)重新編程以結(jié)合人類轉(zhuǎn)鐵蛋白受體的AAV衣殼介導(dǎo)全腦基因傳遞?！?br> 研究人員表示：“開發(fā)能夠高效傳遞基因到人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)的載體，將擴(kuò)大可治療的遺傳病范圍。我們工程化了一個(gè)AAV衣殼，BI-hTFR1，它能夠結(jié)合人類轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（TfR1），這是一個(gè)在血腦屏障上表達(dá)的蛋白質(zhì)?！?br> 為了在動物中測試這些AAV，研究人員使用了小鼠，這些小鼠的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體的小鼠基因被人類對應(yīng)基因所取代。團(tuán)隊(duì)將AAV注射入成年小鼠的血流中，發(fā)現(xiàn)與沒有人類轉(zhuǎn)鐵蛋白受體基因的小鼠相比，小鼠大腦和脊髓中的AAV水平顯著提高，表明受體正在積極地將AAV運(yùn)送穿越血腦屏障。
這些AAV在腦組織中的積累量也比AAV9高出40-50倍，而AAV9是FDA批準(zhǔn)用于嬰兒脊髓性肌肉萎縮癥治療的一部分，但在向成人大腦傳遞貨物方面相對效率不高。新型AAV能夠覆蓋到大腦不同區(qū)域高達(dá)71%的神經(jīng)元和92%的星形膠質(zhì)細(xì)胞。
在由研究科學(xué)家Jason Wu博士領(lǐng)導(dǎo)的工作中，Deverman的團(tuán)隊(duì)還使用AAV向小鼠傳遞了健康的人類GBA1基因副本，該基因在幾種神經(jīng)系統(tǒng)疾病中發(fā)生突變。新型AAV傳遞的GBA1基因副本比AAV9多30倍，并且在整個(gè)大腦中得到了分布。
團(tuán)隊(duì)報(bào)告說，新型AAV是理想的基因治療載體，因?yàn)樗鼈円灶愃艫AV9的生產(chǎn)和純化產(chǎn)量目標(biāo)人類蛋白，并且可以使用可擴(kuò)展的制造方法。由Deverman共同創(chuàng)立的生物技術(shù)公司Apertura Gene Therapy已經(jīng)在使用AAV開發(fā)針對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的新療法。
隨著進(jìn)一步的開發(fā)，研究人員相信，有可能提高他們AAV對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的基因傳遞效率，減少它們在肝臟中的積累，并避免在某些病人中被抗體所滅活。
布羅德研究所的研究員Eric Minikel博士說：“當(dāng)我們考慮像朊病毒病這樣的全腦疾病的基因治療時(shí)，你需要真正的系統(tǒng)性傳遞和廣泛的生物分布才能達(dá)成任何成果。自然發(fā)生的AAV根本無法滿足需求。這種工程化的衣殼開辟了一片可能性的新天地?！?/p>

參考文獻(xiàn)：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adm8386

編輯：王洪

排版：李麗