疾病概述

有這么一種稀有的疾病，許多醫(yī)生一生中也許都遇不到一次這類病患，例如遺傳性血管性水腫（Hereditary?Angioedema，HAE）。1888年Osler[1]醫(yī)生首次描述HAE，它是一種常染色體顯性遺傳罕見病，以反復(fù)發(fā)作自限性組織水腫為特征，尤其在遭受輕微創(chuàng)傷、精神壓力增大時(shí)更易發(fā)生，大部分患者都不清楚水腫發(fā)生的具體誘因。

HAE在臨床中較為罕見，且易誤診[2]。2018年5月國家衛(wèi)健委等部門制定的《第一批罕見病目錄疾病》中收錄了HAE[3]。

圖片1.來源于四川大學(xué)華西醫(yī)院

? 流行病學(xué)

目前遺傳性血管性水腫在全球患病率是十萬分之一到五萬分之一，按這個(gè)患病率來算，我國HAE患者大概在三萬左右[4]，臨床確診的患者僅500多例，診斷率不足5%。全國知曉和能夠診斷HAE的醫(yī)生不超過100名，主要集中在京滬廣等幾個(gè)城市的三甲醫(yī)院。

由于是常染色體顯性遺傳性疾病，父母患有HAE的，其子女患病概率是50%。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，家族性遺傳占HAE病例的75%，25%則是由基因突變導(dǎo)致[5]。

? 致病機(jī)理

遺傳性血管性水腫（HereditaryAngioedema，HAE）是以C1酯酶抑制物（C1-inhibitor，C1-INH）或FⅫ基因突變?yōu)榉肿舆z傳學(xué)基礎(chǔ)、以反復(fù)發(fā)作的皮膚和（或）黏膜下等軟組織水腫為主要表現(xiàn)的遺傳性疾病[2]。隨著分子遺傳學(xué)領(lǐng)域的擴(kuò)展，尤其是對(duì)C1酯酶抑制物（C1-INH）研究不斷深入后，醫(yī)學(xué)界才逐漸對(duì)HAE發(fā)病機(jī)制有了深入了解。

HAE主要分為以下幾個(gè)類型:

1、C1-INH缺乏的遺傳性血管性水腫，基因分子生物學(xué)機(jī)制為：C1-INH編碼基因11號(hào)染色體q11-13.1突變，SERPING1單基因突變，導(dǎo)致C1-INH缺乏（I型，普通型）或功能缺陷（II型，變異性），根據(jù)人類基因突變數(shù)據(jù)庫，截至2018年年中，C1-INH基因（SERPING1）區(qū)域已報(bào)告450多個(gè)不同的突變。

2、FⅫ、纖溶酶原基因（PLG）突變，HAE-PLG患者以面部和舌體腫脹為多見。

3、血管生成素1基因（ANGPTl）突變。

4、致病基因不明的HAE。

C1-INH是血漿中一種光譜絲氨酸蛋白酶抑制劑，是血漿中補(bǔ)體、纖溶、凝血和激肽形成幾大系統(tǒng)的重要調(diào)節(jié)因子，主要在肝實(shí)質(zhì)內(nèi)合成。2002年Han等首先通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明緩激肽（bradykinin，BK）為HAE病理生理學(xué)的主要介質(zhì)，起主導(dǎo)作用。補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白C1-INH的缺乏減少了對(duì)接觸激肽系統(tǒng)激活的控制。當(dāng)接觸系統(tǒng)激活時(shí)，酶原因子FⅫ和血漿前激肽釋放酶（PKK）相互切割，產(chǎn)生活性蛋白酶FⅫa和PKK。PKK切割高分子質(zhì)量激肽原釋放緩激膚。緩激肽與B2受體（BKB2）結(jié)合，釋放一氧化氮（NO）、前列環(huán)素和內(nèi)皮源性超極化因子，這些介質(zhì)引起血管舒張、血管通透性增加和平滑肌收縮，進(jìn)而導(dǎo)致液體外滲和血管水腫。[6]

??臨床表現(xiàn)

遺傳性血管性水腫以急性、反復(fù)發(fā)作的皮下和（或）黏膜下組織水腫為特征，具有非凹陷性、自限性、局限性等特點(diǎn)，常見受累部位為面部、四肢、軀干、生殖道、上呼吸道和胃腸道?；颊咦陨砻看伟l(fā)作及患者之間表現(xiàn)出的癥狀均有較大差異，差異主要體現(xiàn)在發(fā)病年齡、頻率、部位和嚴(yán)重程度等方面，可能與環(huán)境因素及基因突變類型有關(guān)，目前相關(guān)研究較少。[7]

我國HAE患者平均發(fā)病年齡為21.25歲（范圍：2-63歲），多數(shù)（75%）患者在10-30歲期間首次發(fā)作，僅有11.54%的患者<10歲發(fā)病，而德國患者中，約半數(shù)（51.2%）在＜10歲發(fā)?。▓D2）[8]。

圖2.HAE患者發(fā)病年齡

患者多10-30歲才首次發(fā)作，并非出生后即發(fā)病，可能會(huì)使醫(yī)生因患者首發(fā)癥狀晚，而認(rèn)為不是遺傳病，從而使得診斷更加困難。20-30歲是人生學(xué)習(xí)與事業(yè)的關(guān)鍵時(shí)期，但頻繁的水腫給患者生活造成困難，影響學(xué)業(yè)與事業(yè)。

患者的癥狀因人而異，例如當(dāng)患者進(jìn)入青春期時(shí)，發(fā)作的頻率可能會(huì)增加。在疾病發(fā)作之前，有些人會(huì)在受影響的區(qū)域感到刺痛。在腫脹開始之前，患者通常會(huì)有一種非凸起、不發(fā)癢的皮疹。如果不進(jìn)行治療，在一段時(shí)間內(nèi)發(fā)作的腫脹通常會(huì)在24小時(shí)內(nèi)增加，然后在接下來的48-72小時(shí)內(nèi)逐漸消退。一次發(fā)作也可以從一個(gè)地方開始，然后再擴(kuò)散到另一個(gè)地方，再變好。其中，喉頭水腫是HAE眾多癥狀中最危急的癥狀，一般進(jìn)展迅速，會(huì)出現(xiàn)呼吸困難或窒息，致死率為11%-40%，也是該病患者死亡的主要原因。

聲明：本文收集歸納的信息，如有錯(cuò)漏，歡迎批評(píng)指正！

參考文獻(xiàn)：

[1] Oslcr W. Hereditary angio-neurotic oedema[J] .Am J Mcd Sci,1970,95:362-367.

[2] 李春香.遺傳性血管性水腫一家系六例報(bào)告[J].臨床誤診誤治,2017,30(03):23-25.

[3] 國家衛(wèi)生健康委員會(huì)，科學(xué)技術(shù)部，工業(yè)和信息化部，國家藥品監(jiān)督管理局，國家中醫(yī)藥管理局.第一批罕見病目錄，國衛(wèi)醫(yī)發(fā)（2018）10號(hào).

[4] 李爽.遺傳性血管性水腫患者新希望[N].健康時(shí)報(bào),2023-02-28(015)

[5] 國家衛(wèi)生健康委員會(huì)，罕見病診療與保障專家委員會(huì)辦公室（北京協(xié)和醫(yī)院）.罕見病診療指南（2019版本）.2019;38–189.

[6] 管志偉,李欽峰.遺傳性血管性水腫防治進(jìn)展[J].中國中西醫(yī)結(jié)合皮膚性病學(xué)雜志,2021,20(04):424-426.

[7] 曹陽,劉爽,支玉香.遺傳性血管性水腫發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展[J].中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào),2020,42(05):686-690.

[8] Xu YY, et al. Eur J Dermatol. 2013 Jul-Aug;23(4):500-4.

本文摘自：https://rddc.tsinghua-gd.org/zh/weekly-knowledge/143

編輯：李麗

供稿：廣州罕見病基因治療聯(lián)盟