昨日，全球第二例艾滋病患者或被治愈的話題，引起全球的廣泛關(guān)注。在倫敦大學(xué)研究人員的幫助下，一名倫敦男子在接受干細(xì)胞移植后其艾滋病可能被治愈，檢測(cè)結(jié)果顯示，這名患者體內(nèi)已經(jīng)不存在艾滋病病毒，且已經(jīng)停止抗病毒逆轉(zhuǎn)錄藥物長(zhǎng)達(dá) 20 個(gè)月。這是繼全球首位被治愈的“柏林病人”之后，第二例艾滋病“長(zhǎng)期緩解”的患者，也被稱為“倫敦病人”。

今天凌晨，有關(guān)病例的完整論文也在線發(fā)表在?Nature?上。（詳情見：一倫敦男子艾滋病毒被全部清除，停藥已超 1 年！38 年來第二例治愈奇跡可能誕生）

興奮之余，倫敦帝國(guó)理工學(xué)院的臨床研究員 Graham Cooke 就指出，這種治療方法并不適合大多數(shù)艾滋病病毒感染者，因?yàn)榻^大多數(shù)艾滋病患者沒有癌癥，也不需要骨髓移植（兩例特殊的艾滋病患者都因患有白血病而進(jìn)行骨髓移植），骨髓移植是一種風(fēng)險(xiǎn)和代價(jià)都很大的手術(shù)，有時(shí)會(huì)導(dǎo)致致命的并發(fā)癥。況且，想要骨髓移植配型成功的概率也極大限制了該療法的應(yīng)用。

圖丨 “柏林病人” Timothy Ray Brown（來源：equal）

“我不確定這告訴我們什么?！泵绹?guó)國(guó)家過敏和傳染病研究所所長(zhǎng) Anthony Fauci 博士提出疑問，第一位被治愈的柏林病人已經(jīng)過去近十年了，現(xiàn)在又實(shí)現(xiàn)另一個(gè)案例，那么，接下來我們要做什么呢？

加州大學(xué)舊金山分校的艾滋病專家 Steven Deeks 博士表示，其中一種可能性就是開發(fā)基因治療方法，在免疫細(xì)胞或干細(xì)胞上敲除 CCR5 基因，這些經(jīng)過基因編輯修飾的細(xì)胞，能夠抵抗 HIV 病毒的感染，也應(yīng)該能夠清除體內(nèi)的 HIV 病毒。

關(guān)鍵線索——CCR5 基因與艾滋病

值得一提的是，柏林病人和倫敦病人艾滋病的治愈，并不僅僅是一個(gè)巧合。雖然兩位患者進(jìn)行骨髓移植的主要目的都是為了白血病治療，但醫(yī)生們?cè)谥委煏r(shí)“特別”選擇了具有 CCR5 基因突變的骨髓捐獻(xiàn)者。

大名鼎鼎的 CCR5，自 1996 年被首次發(fā)現(xiàn)以來，科學(xué)家們逐漸意識(shí)到其在艾滋病病毒感染過程中發(fā)揮的“幫兇”作用。

作為 CCR5 基因編碼的一種蛋白質(zhì)，CCR5 定位于白細(xì)胞表面，作為去化因子的受體而與免疫系統(tǒng)相關(guān)。在 T 細(xì)胞與特定組織和靶器官結(jié)合過程中發(fā)揮作用，具有調(diào)控 T 細(xì)胞核單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞系的遷移、增殖與免疫的功能。

（來源：sciencedirect.com）

相關(guān)研究信息顯示，當(dāng) CCR5 基因的 32 位堿基對(duì)缺失突變（CCR5△32/△32）會(huì)阻止細(xì)胞表達(dá) CCR5 細(xì)胞因子受體，進(jìn)而阻斷某些 HIV 亞型病毒進(jìn)入 CD4+T 細(xì)胞的途徑。人群調(diào)查和實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明，CCR5△32 缺失的個(gè)體擁有正常的免疫功能和炎癥反應(yīng)，并且對(duì) HIV-1 的感染表現(xiàn)出顯著的抵御能力，因此，作用于 CCR5 的抑制劑將有效阻斷 HIV-1 病毒的感染。

圖| HIV病毒（綠色）

更有趣的是，曾有研究發(fā)現(xiàn)，約 10% 的歐洲人體內(nèi)天然缺失 CCR5 基因，這些人幾乎不會(huì)感染艾滋病病毒。而更為關(guān)鍵的是，柏林病人和倫敦病人的“意外”結(jié)果已經(jīng)表明，移植這些天然具有艾滋病抵抗能力的人的干細(xì)胞，可以實(shí)現(xiàn)艾滋病患者體內(nèi) HIV 病毒的完全清除甚至治愈。

所以，理論上來說，如果想在每一個(gè)艾滋病患者身上實(shí)現(xiàn)骨髓移植不太可信，那么是否可以通過基因編輯技術(shù)，來修改一個(gè)人的基因，模仿那些歐洲人的 CCR5 缺失突變，以達(dá)到同樣的艾滋病預(yù)防或治療的效果？

敲除 CCR5 基因治療艾滋病，真的可以嗎？

眾所周知，之前轟動(dòng)一時(shí)的基因編輯嬰兒事件的主角某研究人員就激進(jìn)地嘗試過。只不過似乎“路走偏了”。

據(jù)該位研究人員當(dāng)時(shí)在第二屆國(guó)際人類基因組編輯峰會(huì)上露面時(shí)的表述，他的初衷是通過 CRISPR-Cas9 基因編輯技術(shù)對(duì)體外受精的胚胎進(jìn)行基因編輯，敲除 ccr5 基因，希望可以賦予嬰兒天生免疫艾滋病的能力。

但這一做法如平地驚雷，自爆出之日起就受到了全球各界的質(zhì)疑和批評(píng)。因?yàn)槭褂没蚓庉嬇咛ソ⑷焉锇l(fā)育，無論是在歐洲大部分地區(qū)，還是美國(guó)都是禁止的。根據(jù) 2003 年中國(guó)政府發(fā)布的關(guān)于試管嬰兒的指導(dǎo)文件，也是禁止這種做法的。

（來源：麻省理工科技評(píng)論）

因?yàn)檫@關(guān)乎的不僅僅是技術(shù)，還有一條道德的紅線。最終，該研究人員這一觸碰紅線的行為，不僅引起國(guó)際社會(huì)的強(qiáng)烈譴責(zé)，他本人也因此受到法律的制裁。

但，那如果通過基因編輯技術(shù)，只敲除成人體細(xì)胞的 CCR5 基因來實(shí)現(xiàn)艾滋病的預(yù)防和治療呢？

畢竟，基因治療（gene therapy）作為一種顛覆性的醫(yī)療技術(shù)，能夠?qū)⑼庠凑；驅(qū)氚屑?xì)胞，以糾正或補(bǔ)償缺陷和異常基因引起的疾病，從而達(dá)到先天性遺傳疾病的治療目的。

而基因治療的最大好處就在于其針對(duì)性強(qiáng)，靶向性高，效果顯著，無毒。與傳統(tǒng)的治療方法相比，基因治療基本無副作用，對(duì)正常細(xì)胞無損傷，治療過程中病人也不會(huì)產(chǎn)生痛苦。最重要的是，基因治療能夠一次性治愈傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)完全束手無策的先天性遺傳病和各種各樣的罕見疾病。

經(jīng)過 20 多年的發(fā)展，基因治療已經(jīng)愈加成熟，隨著 2012 年首款基因治療產(chǎn)品 Glybera 在歐洲上市，基因療法的發(fā)展也進(jìn)入鼎盛時(shí)期。如今，全球已有超過 2500 多個(gè)基因治療臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，基因療法也已經(jīng)成為全球醫(yī)藥研發(fā)企業(yè)的必爭(zhēng)之地。

從某種程度上來說，針對(duì)體細(xì)胞基因編輯的基因治療技術(shù)已經(jīng)十分成熟，且治療成本也一定會(huì)越來越低，問題的關(guān)鍵在于找到要修改的目標(biāo)基因和想要預(yù)防或治療的疾病之間的明確關(guān)系，修改某個(gè)或某些基因后能否實(shí)現(xiàn)某種疾病的預(yù)期預(yù)防和治療效果。很顯然，柏林病人和倫敦病人在移植 CCR5 基因缺失突變捐贈(zèng)者的干細(xì)胞后，體內(nèi) HIV 病毒被完全清除甚至被徹底治愈，就是最好的預(yù)示。

曾領(lǐng)導(dǎo)柏林病人治療的 GeroHütter 表示，他同意這種（骨髓移植）治療方法只能用于一小部分患者，但他希望該論文（今天 Nature 發(fā)表的倫敦病人病例）能夠激發(fā)人們對(duì)以 CCR5 為目標(biāo)的基因治療的興趣，這可能適用于更廣泛的群體。

“真正的突破，我們還在等待，”他說。

艾滋病的基因治療，值得這樣做嗎？

當(dāng)然，通過基因敲除 CCR5 基因以實(shí)現(xiàn)艾滋病的預(yù)防和治療，還必須要考慮敲除 CCR5 基因的其它潛在風(fēng)險(xiǎn)。

CCR5 基因不僅與艾滋病病毒感染密切相關(guān)，還與人體其它重要免疫功能也密不可分，比如具有調(diào)控 T 細(xì)胞和單核細(xì)胞/巨嗜細(xì)胞系的遷移、增殖與免疫的功能。

這意味著敲除 CCR5 基因有望增強(qiáng)個(gè)體艾滋病病毒的免疫能力，但也有可能會(huì)增加某些傳染病引起嚴(yán)重或致命反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。

之前的一些研究也表明，CCR5 基因的存在有利于人類抵御一些嚴(yán)重傳染病。比如，CCR5 蛋白能調(diào)動(dòng)關(guān)鍵免疫細(xì)胞對(duì)抗肺部病毒，如果沒有這個(gè)基因，這一防御系統(tǒng)就會(huì)潰敗，從而使 CCR5 缺失的個(gè)體死于流感的風(fēng)險(xiǎn)是普通人的 4 倍。此外，CCR5 基因公認(rèn)對(duì)西尼羅病毒、蜱傳病毒、登革熱和黃熱病病毒等具有防護(hù)作用。

圖｜who 數(shù)據(jù)顯示，截至 2017 年底，全球共有 3690 萬人感染艾滋病毒。據(jù)估計(jì)，全世界 15-49 歲成年人中有 0.8% 攜帶艾滋病毒，各國(guó)和各區(qū)域之間的艾滋病毒情況仍有很大差異。非洲區(qū)域仍然是受影響最嚴(yán)重的地區(qū)，每 25 名成年人中有近 1 人 (4.1%) 感染艾滋病毒，占全世界艾滋病毒感染者的近三分之二（來源：who）

但也有明確的證據(jù)表明，除了增強(qiáng)艾滋病免疫抵抗能力之外，敲除 CCR5 基因也能產(chǎn)生其它意想不到的潛在益處。最被人關(guān)注的就是 CCR5 的功能缺失能夠提升認(rèn)知功能。

加州大學(xué)洛杉磯分校的神經(jīng)生物學(xué)家 Alcino J. Silva 曾發(fā)現(xiàn)，CCR5 基因在記憶力和大腦形成新連接的能力方面發(fā)揮了重要的作用，敲除 CCR5 基因這不僅可以使老鼠更聰明，而且還能改善中風(fēng)后的大腦恢復(fù)問題，甚至還與學(xué)生在學(xué)校是否能取得優(yōu)異的成績(jī)有關(guān)。

2 月 21 日 Alcino J. Silva 團(tuán)隊(duì)在國(guó)際頂級(jí)期刊?Cell?上發(fā)表的一篇論文就指出，CCR5 基因缺失突變的中風(fēng)患者表現(xiàn)出更好的運(yùn)動(dòng)恢復(fù)，和創(chuàng)傷性腦損傷后的認(rèn)知改善。

(來源：CCR5 Is a Therapeutic Target for Recovery after Stroke and Traumatic Brain Injury)

不僅如此，研究發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中 CCR5 表達(dá)水平增高，是腎癌，乳腺癌，前列腺癌，宮頸癌，肺癌以及卵巢癌愈后不良的生物指標(biāo)。CCR5 受體抑制劑也可以限制腫瘤的生長(zhǎng)，比如目前正在進(jìn)行的 CCR5 特異性抑制劑 Keytruda 與 Vicriviroc 臨床試驗(yàn)用于治療結(jié)直腸癌。

為了實(shí)現(xiàn)艾滋病的預(yù)防、治療，而嘗試敲除 CCR5 基因的基因治療，會(huì)存在什么樣的未知風(fēng)險(xiǎn)？CCR5 基因的存在究竟幫助了人類抵御哪些更多的疾??？CCR5 的缺失又能帶來什么樣的臨床獲益或風(fēng)險(xiǎn)？靶向 CCR5 的基因治療是否會(huì)在臨床上推廣應(yīng)用于抗腫瘤治療或提供認(rèn)知功能，以及預(yù)防或抵抗艾滋?。窟@些問題，相信隨著科學(xué)家們對(duì)于 CCR5 的持續(xù)關(guān)注和研究，很快就會(huì)有答案。

具有 CCR5 缺失突變的北歐人的健康存在，以及柏林病人和倫敦病人的出現(xiàn)，已經(jīng)為艾滋病的預(yù)防和治療帶來了前所未有的光明希望，以 CCR5 為目標(biāo)的基因治療也將會(huì)在接下來備受關(guān)注。

來源：麻省理工deep