廣州醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院教授馮杜團(tuán)隊(duì)研究揭示了線粒體DNA（mtDNA）質(zhì)量控制的新機(jī)制，報(bào)道了線粒體轉(zhuǎn)錄因子A（TFAM）作為自噬受體介導(dǎo)胞質(zhì)中mtDNA的清除，進(jìn)而限制炎癥反應(yīng)。相關(guān)成果5月23日在線發(fā)表于《自然-細(xì)胞生物學(xué)》（Nature Cell Biology）。

TFAM介導(dǎo)應(yīng)激狀態(tài)下mtDNA的自噬途徑清除進(jìn)而抑制cGAS-STING通路激活。研究團(tuán)隊(duì)供圖

該研究發(fā)現(xiàn)，在應(yīng)激狀態(tài)下，TFAM與mtDNA一同釋放到細(xì)胞質(zhì)，前者與自噬關(guān)鍵蛋白LC3互作介導(dǎo)mtDNA和TFAM的溶酶體依賴清除；干擾TFAM-LC3B的相互作用可導(dǎo)致應(yīng)激狀態(tài)下mtDNA的進(jìn)一步累積，同時(shí)加劇cGAS-STING炎癥通路的激活。

線粒體是重要的細(xì)胞器，對(duì)細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)和能量產(chǎn)生至關(guān)重要。各種應(yīng)激會(huì)引起線粒體功能障礙，mtDNA釋放到細(xì)胞質(zhì)中激活炎癥通路，從而導(dǎo)致多種疾病的發(fā)生。胞質(zhì)中mtDNA的累積可使炎癥和細(xì)胞功能障礙持續(xù)存在，從而加劇疾病的進(jìn)展，因此闡明其清除過(guò)程至關(guān)重要。

馮杜團(tuán)隊(duì)前期研究發(fā)現(xiàn)，線粒體內(nèi)膜蛋白PHB1通過(guò)調(diào)節(jié)線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔的解離-聚合，控制mtDNA從線粒體膜釋放的機(jī)理。在此研究基礎(chǔ)上，團(tuán)隊(duì)繼續(xù)探索了在氧化應(yīng)激或炎癥反應(yīng)過(guò)程，mtDNA與其結(jié)合蛋白TFAM一同被釋放到胞質(zhì)中，后者與自噬蛋白LC3B相互作用，作為自噬受體介導(dǎo)異常定位胞質(zhì)的mtDNA清除，抑制cGAS-STING通路減輕mtDNA引發(fā)的炎癥反應(yīng)。

該研究發(fā)現(xiàn)了一條不依賴于DNA酶的mtDNA降解通路，揭示了mtDNA質(zhì)量控制的新機(jī)制，對(duì)理解多種免疫失衡相關(guān)的病理狀態(tài)具有廣泛的意義，或?yàn)閙tDNA失衡引發(fā)炎癥的治療提供了潛在的方案。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s41556-024-01419-6

來(lái)源：中國(guó)科學(xué)報(bào)