核糖體作為蛋白質(zhì)制造的機器，依賴于其他一些更小的機器。例如，它與提供氨基酸攜帶的tRNA的機制協(xié)同工作，包括在傳遞過程中需要修飾的tRNA。由Eva Kowalinski博士領(lǐng)導(dǎo)的EMBL格勒諾布爾科學(xué)家們揭示了這一機制的細節(jié)。他們利用冷凍電子顯微鏡和其他結(jié)構(gòu)生物學(xué)方法，確定了兩種酶——人類m3C tRNA甲基轉(zhuǎn)移酶METTL6和絲氨酸-tRNA合成酶（SerRS）——協(xié)同工作來檢測需要修飾的tRNA，并確保必要的修飾得以完成。最終，這些酶確保選定的tRNA經(jīng)過優(yōu)化和定制，適合各自的任務(wù)，從而提高蛋白質(zhì)生產(chǎn)的可靠性和精確性。

科學(xué)家們在《自然結(jié)構(gòu)與分子生物學(xué)》期刊上發(fā)表了他們的研究成果，文章標(biāo)題為“m3C RNA甲基轉(zhuǎn)移酶METTL6與絲氨酸-tRNA合成酶（SerRS）復(fù)合物識別tRNA的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)”。

“在此，我們報道了人類m3C tRNA甲基轉(zhuǎn)移酶METTL6與絲氨酸-tRNA合成酶（SerRS）及其共同底物tRNASer的冷凍電子顯微鏡結(jié)構(gòu)，”文章的作者寫道。“我們顯示SerRS作為METTL6的tRNASer底物選擇因子。我們證明了SerRS增強了METTL6的甲基化活性，并且METTL6和SerRS之間的直接接觸對于有效的tRNASer甲基化是必要的。”

簡而言之，科學(xué)家們試圖回答這個問題：鑒于所有tRNA分子看起來非常相似，并且tRNA修飾酶僅作用于特定類型的tRNA，這些修飾酶如何精確選擇特定的tRNA分子進行修飾，并確保它們不會錯誤地選擇其他tRNA？

為了解答這個問題，Kowalinski小組對tRNA修飾酶METTL6進行了實驗。例如，他們使用冷凍電子顯微鏡快速冷凍蛋白質(zhì)，這有助于捕捉蛋白質(zhì)的天然3D形態(tài)而不產(chǎn)生任何變形。這一技術(shù)還允許他們使用電子束創(chuàng)造陰影，以傳達酶的3D結(jié)構(gòu)信息。

“我們使用這些陰影來計算蛋白質(zhì)的形狀和結(jié)構(gòu)，”博士后研究員兼研究主要作者之一Luciano Dolce說。“我們使用這一技術(shù)揭示了METTL6與其目標(biāo)tRNA的結(jié)構(gòu)。”

在METTL6 tRNA修飾酶的情況下，研究人員發(fā)現(xiàn)它并不是單獨起作用，而是與絲氨酸-tRNA合成酶相互作用。

某種程度上，tRNA合成酶就像是負(fù)責(zé)將tRNA運送工具裝載正確氨基酸的工人。每輛tRNA運送車攜帶一個特定的代碼或模式，這與施工現(xiàn)場的代碼相匹配。tRNA合成酶是非常聰明的酶，能夠讀取tRNA車輛的核苷酸代碼，然后找到并裝載與代碼匹配的正確氨基酸。

科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，tRNA修飾酶METTL6單獨工作時并不特別特異，也不是很高效。相反，METTL6借助其聰明的朋友——絲氨酸t(yī)RNA合成酶的幫助。這個tRNA合成酶專門結(jié)合攜帶絲氨酸代碼的tRNA。

當(dāng)絲氨酸t(yī)RNA結(jié)合到絲氨酸t(yī)RNA合成酶時，它更容易從其他tRNA中區(qū)分出來?？梢詫⒔z氨酸t(yī)RNA合成酶看作是一個非常聰明的朋友，幫助METTL6識別需要修飾的tRNA。研究作者認(rèn)為，這種友誼是已知的tRNA修飾酶利用tRNA合成酶作為識別因子的首個例子。

這一發(fā)現(xiàn)不僅僅是揭示了METTL6-絲氨酸t(yī)RNA合成酶復(fù)合物與tRNA結(jié)合的結(jié)構(gòu)，還像是發(fā)現(xiàn)了一種制造更好藥物的強大新工具。這一點尤為重要，因為在癌癥患者的腫瘤樣本中，METTL6的豐度非常高，例如在一些乳腺癌和肝癌中。

細胞培養(yǎng)和小鼠研究表明，減緩METTL6的活性可能有助于減少癌癥生長。Kowalinski小組的新發(fā)現(xiàn)展示了METTL6的工作原理及其識別tRNA的方式。這將有助于設(shè)計精確的藥物來減緩腫瘤生長，成為理解人體分子機械內(nèi)部運作的智慧戰(zhàn)略在抗擊疾病中的一部分。

參考文獻：https://www.nature.com/articles/s41594-024-01341-3

編輯：王洪

排版：李麗