孤獨(dú)癥（又稱自閉癥），是一種復(fù)雜的神經(jīng)發(fā)育障礙，其病因至今尚未完全明確。患有孤獨(dú)癥的人，就像星星的孩子一樣，生活在自己的世界里，難以與他人建立正常的社交關(guān)系。這種疾病困擾著全球無數(shù)家庭?？茖W(xué)家們一直致力于尋找與孤獨(dú)癥相關(guān)的基因和分子，以期開發(fā)有效的治療方法。其中，Nlgn3基因由于與孤獨(dú)癥的發(fā)生密切相關(guān)，成為了研究的焦點(diǎn)。

Nlgn3基因存在于神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞中。神經(jīng)元，如同大腦中的信息高速公路，負(fù)責(zé)傳遞各種指令和感知。而星形膠質(zhì)細(xì)胞，則像是默默奉獻(xiàn)的公路養(yǎng)護(hù)工，為神經(jīng)元提供營養(yǎng)、清理代謝廢物，維護(hù)著神經(jīng)元周圍的微環(huán)境，確保信息傳遞的穩(wěn)定。

過去的研究證實(shí)，將小鼠神經(jīng)元里的Nlgn3基因敲除會(huì)導(dǎo)致孤獨(dú)癥樣的行為表型。然而，Nlgn3在星形膠質(zhì)細(xì)胞中扮演什么角色，它是否也參與了孤獨(dú)癥的發(fā)生發(fā)展，一直是個(gè)未解之謎。

近日，深圳灣實(shí)驗(yàn)室/北京大學(xué)深圳研究生院張勃課題組、華大生命科學(xué)研究院、斯坦福大學(xué)等機(jī)構(gòu)的研究人員，利用基因編輯、時(shí)空組學(xué)等技術(shù)，明確了孤獨(dú)癥相關(guān)基因Nlgn3在大腦星形膠質(zhì)細(xì)胞中的位置及影響小鼠社交行為的作用機(jī)制，推翻了過去認(rèn)為其在星形膠質(zhì)細(xì)胞中的表達(dá)會(huì)導(dǎo)致孤獨(dú)癥的說法，最新成果發(fā)表于《Molecular Psychiatry》期刊。

molecular psychiatry官網(wǎng)截圖

本研究中，研究人員利用基因編輯技術(shù)，敲除了小鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞中的Nlgn3基因。令人意外的是，敲除Nlgn3后，小鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量、形態(tài)、突觸數(shù)量及功能都沒有發(fā)生明顯變化，這表明Nlgn3在星形膠質(zhì)細(xì)胞中并不直接影響突觸的數(shù)量和功能。

敲除星形膠質(zhì)細(xì)胞中的Nlgn3不影響膠質(zhì)細(xì)胞的形態(tài)及突觸的數(shù)量和功能

而且研究人員通過行為學(xué)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，敲除Nlgn3后，小鼠的社交行為沒有減少，只是社交方式發(fā)生了改變，也就是說它們并沒有自閉，只是交朋友的方法變了。而它們的運(yùn)動(dòng)能力和焦慮水平并沒有受到影響。這就說明了Nlgn3基因在星形膠質(zhì)細(xì)胞中的敲除改變了小鼠的行為。

為了探究Nlgn3在星形膠質(zhì)細(xì)胞中發(fā)揮作用的機(jī)制，研究人員利用華大時(shí)空組學(xué)技術(shù)Stereo-seq技術(shù)，結(jié)合高精度DNBSEQ測(cè)序平臺(tái)，對(duì)小鼠大腦進(jìn)行了“高清掃描”，發(fā)現(xiàn)Nlgn3在星形膠質(zhì)細(xì)胞的胞體區(qū)域而非末梢?；蛟S這一發(fā)現(xiàn)也解釋了為何敲除Nlgn3不影響突觸數(shù)量和功能。

小鼠大腦時(shí)空?qǐng)D譜

那這個(gè)基因又是如何影響信號(hào)傳遞的呢？更進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，敲除星形膠質(zhì)細(xì)胞中的Nlgn3，改變了多種細(xì)胞類型中基因表達(dá)，特別是那些與鈣穩(wěn)態(tài)通路相關(guān)的基因。或許，這就是Nlgn3在星形膠質(zhì)細(xì)胞中影響信息傳導(dǎo)的方式之一吧。