日本RIKEN腦科學(xué)研究中心（CBS）的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種應(yīng)對(duì)阿爾茨海默癥的新方法。在患有阿爾茨海默癥的小鼠實(shí)驗(yàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn)，使用多巴胺治療不僅可以緩解大腦中的物理癥狀，還能改善記憶力。如果人類臨床試驗(yàn)中也能取得類似的結(jié)果，這將有望成為一種治療該疾病的新方法。

這一發(fā)現(xiàn)發(fā)表于《科學(xué)信號(hào)》（Science Signaling）期刊，文章標(biāo)題為“多巴胺能系統(tǒng)促進(jìn)腦中內(nèi)肽酶介導(dǎo)的淀粉樣β蛋白降解”，由CBS的齋藤隆臣博士及其團(tuán)隊(duì)主導(dǎo)。研究表明，多巴胺在促進(jìn)內(nèi)肽酶（neprilysin）產(chǎn)生方面發(fā)揮了重要作用。內(nèi)肽酶是一種能夠分解阿爾茨海默癥標(biāo)志性有害斑塊的酶。如果在人類中也能獲得類似的結(jié)果，這將有望成為治療阿爾茨海默癥的新方法。

研究人員在文章中寫道：“大腦中淀粉樣β蛋白（Aβ）的沉積會(huì)損害神經(jīng)元功能，并導(dǎo)致阿爾茨海默癥（AD）患者認(rèn)知能力下降。我們的研究發(fā)現(xiàn)，多巴胺和其前體左旋多巴（levodopa，也稱為L(zhǎng)-DOPA）能促進(jìn)大腦中Aβ的降解。小鼠中的化學(xué)遺傳學(xué)方法表明，激活腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA）神經(jīng)元釋放多巴胺，能夠增加Aβ降解酶內(nèi)肽酶的數(shù)量和活性，并以內(nèi)肽酶依賴的方式減少前額皮質(zhì)中的Aβ沉積?！?/p>

在新研究中，齋藤團(tuán)隊(duì)重點(diǎn)研究了內(nèi)肽酶，因?yàn)橹暗膶?shí)驗(yàn)表明，通過遺傳操控使大腦中過量表達(dá)內(nèi)肽酶（這一過程被稱為上調(diào)），可以減少小鼠腦中的β-淀粉樣斑塊并改善記憶。然而，內(nèi)肽酶通過口服或注射的方式無法進(jìn)入大腦，因?yàn)樗鼰o法穿過血腦屏障。研究的第一步是篩選多種分子，尋找哪些分子可以自然上調(diào)大腦中適當(dāng)部位的內(nèi)肽酶。該團(tuán)隊(duì)的先前研究使他們將搜索范圍縮小到由下丘腦產(chǎn)生的激素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，將多巴胺應(yīng)用于培養(yǎng)皿中的腦細(xì)胞，能夠增加內(nèi)肽酶水平并減少游離的β-淀粉樣蛋白。

研究人員使用了一種DREADD系統(tǒng)，在小鼠的腹側(cè)被蓋區(qū)的多巴胺生成神經(jīng)元中插入了設(shè)計(jì)好的受體。通過在小鼠的食物中添加相匹配的設(shè)計(jì)藥物，研究人員能夠持續(xù)激活這些神經(jīng)元，并僅激活這些神經(jīng)元。激活后，內(nèi)肽酶水平增加，游離的β-淀粉樣蛋白水平減少，但這一現(xiàn)象只在小鼠大腦的前部出現(xiàn)。研究人員在一種阿爾茨海默癥特殊小鼠模型中重復(fù)了這一實(shí)驗(yàn)，該模型小鼠會(huì)發(fā)展出β-淀粉樣斑塊。經(jīng)過八周的慢性治療，這些小鼠的前額皮質(zhì)中顯著減少了斑塊數(shù)量。

最后的實(shí)驗(yàn)測(cè)試了L-DOPA的治療效果。L-DOPA是一種多巴胺前體分子，常用于治療帕金森癥，因?yàn)樗梢酝ㄟ^血腦屏障進(jìn)入大腦，并在那里轉(zhuǎn)化為多巴胺。對(duì)模型小鼠進(jìn)行L-DOPA治療，結(jié)果顯示大腦前部和后部的內(nèi)肽酶水平增加，β-淀粉樣斑塊減少。經(jīng)過三個(gè)月的L-DOPA治療后，這些模型小鼠在記憶測(cè)試中的表現(xiàn)也優(yōu)于未治療的小鼠。

實(shí)驗(yàn)還表明，正常小鼠的內(nèi)肽酶水平隨年齡增長(zhǎng)自然下降，尤其是在大腦前部，這可能使內(nèi)肽酶成為一種阿爾茨海默癥前期或高風(fēng)險(xiǎn)診斷的良好生物標(biāo)志物。目前尚不清楚多巴胺如何導(dǎo)致內(nèi)肽酶水平增加，這是齋藤團(tuán)隊(duì)下一步研究的重點(diǎn)。

研究的第一作者納尾滉登解釋道：“我們已經(jīng)表明，L-DOPA治療可以幫助減少有害的β-淀粉樣斑塊，并改善阿爾茨海默癥小鼠模型的記憶功能。然而，L-DOPA治療已知在帕金森癥患者中會(huì)引發(fā)嚴(yán)重的副作用。因此，我們的下一步是研究多巴胺如何調(diào)節(jié)大腦中的內(nèi)肽酶，這可能會(huì)引出一種可以在阿爾茨海默癥前期階段啟動(dòng)的新預(yù)防方法?！?/p>

參考文獻(xiàn)：https://www.science.org/doi/10.1126/scisignal.adk1822

編輯：周敏

排版：李麗