巨噬細(xì)胞是白細(xì)胞的一種，在保護(hù)我們免受感染和癌癥等微小威脅方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。這些細(xì)胞不斷巡邏體內(nèi)組織，吞噬病原體、碎片、死亡細(xì)胞和癌細(xì)胞。為此，它們會掃描“吞噬我”信號，如IgG抗體。至關(guān)重要的是，巡邏的巨噬細(xì)胞必須忽略健康細(xì)胞，否則可能引發(fā)自身免疫反應(yīng)。

為了理解巨噬細(xì)胞如何選擇何時何物進(jìn)行吞噬，加州大學(xué)圣塔芭芭拉分校（UCSB）的研究人員進(jìn)行了一項體外研究。他們通過編程讓這些免疫細(xì)胞對光作出反應(yīng)，從而研究巨噬細(xì)胞與癌細(xì)胞接觸后食欲的變化。研究發(fā)現(xiàn)，通過“開胃菜”可以使巨噬細(xì)胞在下一次接觸到IgG標(biāo)記的人類癌細(xì)胞時食欲大增。正如分子、細(xì)胞和發(fā)育生物學(xué)系助理教授Meghan Morrissey博士所說，“我們發(fā)現(xiàn)給巨噬細(xì)胞開胃菜會讓它們對下一餐更加饑餓。”

研究團(tuán)隊認(rèn)為，這一發(fā)現(xiàn)可能為提高利用巨噬細(xì)胞對抗癌癥的免疫療法效果提供了一種新途徑。研究結(jié)果也為“訓(xùn)練免疫”提供了更復(fù)雜的解釋，這是一種最近才被科學(xué)家們認(rèn)可的先天免疫系統(tǒng)的記憶形式。

Morrissey是研究人員在《發(fā)育細(xì)胞》上發(fā)表的論文《Fc受體激活先前的巨噬細(xì)胞通過長期和短期機(jī)制對IgG的敏感性增加》的資深作者。在報告中，團(tuán)隊總結(jié)道：“我們的研究表明，IgG能夠使巨噬細(xì)胞在吞噬作用方面的能力得到提升，這表明在初次劑量后的治療抗體可能變得更為有效。”

在監(jiān)測身體時，巨噬細(xì)胞通過其他免疫細(xì)胞標(biāo)記的IgG抗體來偵查細(xì)胞和碎片。這些抗體作為“吞噬我”信號，通過嵌入細(xì)胞膜中的Fc受體（FcR）被巨噬細(xì)胞檢測到。

作者提到：“影響巨噬細(xì)胞食欲的一個重要參數(shù)是其對‘吞噬我’信號的敏感性?！盕c受體是可移動的，當(dāng)被IgG激活時會開始聚集。必須達(dá)到一定的閾值，巨噬細(xì)胞才會吞噬目標(biāo)?！翱贵w依賴的吞噬作用需要協(xié)調(diào)激活足夠數(shù)量的FcR，”團(tuán)隊解釋道?！氨M管觸發(fā)了吞噬作用信號通路的初始步驟，但I(xiàn)gG含量不足的目標(biāo)并不會被吞噬?！?/p>

為了更詳細(xì)地研究先前IgG暴露如何影響巨噬細(xì)胞食欲，論文的第一作者、Morrissey實驗室的博士生Annalise Bond開發(fā)了一種不需要IgG的光遺傳學(xué)方法來聚集FcR?！盀榱司_控制整個細(xì)胞群的FcR激活的時間模式，我們設(shè)計了一種可以通過光來開啟和關(guān)閉的optoFcR，”研究人員解釋道。在UCSB教授Max Willson博士的幫助下，Bond設(shè)計了一種合成蛋白，包含F(xiàn)cR受體的一部分和隱花色素2（CRY2）融合。這種蛋白在藍(lán)光激活時聚集在一起，使Bond能夠精確控制系統(tǒng)，并隨意觸發(fā)FcR。

Bond使用光誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞吞噬涂有類癌細(xì)胞脂質(zhì)膜的硅珠，完全不需要IgG。現(xiàn)在，研究人員可以通過“光小吃”來觀察巨噬細(xì)胞的進(jìn)食習(xí)慣如何受到影響。

研究人員用光刺激工程化巨噬細(xì)胞，然后讓細(xì)胞等待不同的時間，再展示模擬癌細(xì)胞，這次是顯示IgG“吞噬我”抗體。他們發(fā)現(xiàn)，與缺乏光激活FcR的對照細(xì)胞相比，光激活細(xì)胞在模擬的小吃后吞噬量大幅增加。“我把它形容為饑餓的河馬，”Bond說，“因為它們正在吞噬一切?！蓖ㄟ^在癌細(xì)胞上激活低于閾值水平的IgG抗體，也能使巨噬細(xì)胞對下一餐做好準(zhǔn)備。

然而，刺激過度效果會消失?！叭绻奘杉?xì)胞得到了足夠多的IgG使它們實際進(jìn)食，那么這就不是開胃菜了，”Morrissey解釋道?！斑@更像是一頓正餐。所以它們不再饑餓了?！?/p>

作者不確定巨噬細(xì)胞為何會這樣表現(xiàn)，但他們推測，當(dāng)巨噬細(xì)胞在健康組織中巡邏時，其首要任務(wù)是避免引發(fā)自身免疫反應(yīng)。因此，巨噬細(xì)胞設(shè)定了一個相當(dāng)高的激活閾值?，F(xiàn)在考慮到一個開始遇到IgG抗體的巨噬細(xì)胞?！耙坏┛吹接袉栴}的跡象，你的首要任務(wù)就是清除感染，即使這可能會對組織造成一定損傷，”Morrissey說。

巨噬細(xì)胞的食欲在初次觸發(fā)后一小時左右達(dá)到頂峰，然后下降，再在四小時后持續(xù)上升?！拔覀儧Q定仔細(xì)測試巨噬細(xì)胞何時被激活，”科學(xué)家們指出?！盀榇?，我們激活了optoFcR，并在展示第二次刺激的IgG涂層珠子前，變化時間并測量吞噬作用。我們看到在兩個獨立的波峰中出現(xiàn)了強(qiáng)勁的激活：一個短期響應(yīng)，在FcR激活后一小時達(dá)到頂峰；另一個長期響應(yīng)，在FcR激活后四小時開始，并持續(xù)至少72小時?！?/p>

Bond對這種模式背后的機(jī)制感到好奇?！耙恍r太快了，細(xì)胞無法制造新的蛋白質(zhì)，”Morrissey說，因此一定還有其他東西在控制這一反應(yīng)。實驗表明，當(dāng)研究人員阻斷蛋白質(zhì)合成時，巨噬細(xì)胞仍保留了短期激活，這表明有其他機(jī)制在控制這種響應(yīng)?！白钄嘈碌牡鞍踪|(zhì)合成并未顯著減少在刺激后一小時的激活，表明短期記憶不依賴于新蛋白質(zhì)的生成，”作者指出。然而，阻止蛋白質(zhì)合成會消除細(xì)胞的長期增強(qiáng)食欲，這表明這種行為依賴于基因表達(dá)和蛋白質(zhì)合成的變化?！翱傮w來看，這表明巨噬細(xì)胞激活存在兩種機(jī)制——一種在短時間內(nèi)運行，不需要新蛋白質(zhì)的合成，另一種在長時間內(nèi)運行，需要基因表達(dá)的變化，”科學(xué)家們寫道。

額外的研究表明，亞閾值的FcR激活觸發(fā)了受體在細(xì)胞膜周圍移動的變化。它增加了受體的移動性，使它們在接觸到IgG時更容易聚集，大約一個小時內(nèi)。與此同時，細(xì)胞開始上調(diào)不同的基因并產(chǎn)生新的蛋白質(zhì)，解釋了長期效應(yīng)。這些研究結(jié)果表明“在被激活的巨噬細(xì)胞上，F(xiàn)cR的移動分?jǐn)?shù)增加，可能增加了FcR信號簇的形成和啟動吞噬作用的概率?！盡orrissey補(bǔ)充道，“這種短期機(jī)制非常有趣，因為它是一種完全不同于之前所見的免疫記憶?！?/p>

巨噬細(xì)胞發(fā)現(xiàn)像IgG這樣的抗體是不可抗拒的；它們會吞噬幾乎任何標(biāo)記有這些抗體的東西，包括Bond在實驗中使用的玻璃珠。因此，單克隆抗體已成為治療各種疾病的流行方法。事實上，抗體目前被廣泛應(yīng)用于多種癌癥治療中。Bond能夠提高用于治療淋巴瘤的抗體利妥昔單抗的效力。

Bond和Morrissey的研究結(jié)果表明，多次小劑量抗體治療比單次大劑量治療更有效，因為之前的劑量可以為下一次治療做好準(zhǔn)備。實際上，腫瘤學(xué)家通過反復(fù)試驗已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了這一點?！坝腥さ氖?，更頻繁的小劑量利妥昔單抗治療對治療慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）患者比高劑量治療更有效，”研究團(tuán)隊指出。

還有其他可能受益于預(yù)處理的巨噬細(xì)胞療法：在將工程化巨噬細(xì)胞引入患者之前，通過暴露于IgG來使它們更好地消滅癌細(xì)胞。探討如何“設(shè)計出更饑餓的巨噬細(xì)胞以攻擊癌細(xì)胞”，作者們表示：“我們的研究揭示了巨噬細(xì)胞激活可以增強(qiáng)吞噬作用或其他抗癌信號途徑?！?/p>

長期以來，生物學(xué)家和醫(yī)生認(rèn)為只有適應(yīng)性免疫系統(tǒng)具有某種形式的免

疫記憶，這是負(fù)責(zé)記住先前病原體的部分。因此，他們認(rèn)為免疫的先天部分不會記住先前的遭遇。但最近的研究表明先天免疫細(xì)胞也能夠“學(xué)習(xí)”。研究人員已經(jīng)看到訓(xùn)練的自然殺傷細(xì)胞在接觸到來自念珠菌的β-葡聚糖后表現(xiàn)出更強(qiáng)的抗癌作用。歐洲科學(xué)家將這一現(xiàn)象稱為“訓(xùn)練免疫”。但關(guān)于巨噬細(xì)胞是否能夠“訓(xùn)練免疫”的問題仍未解決。

“先天免疫系統(tǒng)能記住先前的遭遇這一現(xiàn)象仍存在一些爭議，”Morrissey說，“我們認(rèn)為巨噬細(xì)胞具有訓(xùn)練免疫是可能的，這可以解釋這些觀察結(jié)果?！彼膱F(tuán)隊計劃進(jìn)一步研究巨噬細(xì)胞在“光小吃”后的更長時間內(nèi)是否表現(xiàn)出更高的敏感性，并繼續(xù)研究這些機(jī)制如何相互作用。

參考文獻(xiàn)：https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S153458072400457X

編輯：王洪

排版：李麗