潰瘍性結(jié)腸炎（Ulcerative colitis, UC）是一種伴有長期炎癥和腸道菌群失衡的炎癥性腸病，臨床現(xiàn)有非甾體抗炎藥物以及激素藥物療效欠佳或副作用大。近日，中國科學(xué)院過程工程研究所（以下簡稱過程工程所）生物藥制備與遞送重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室科研人員基于數(shù)據(jù)挖掘和臨床發(fā)現(xiàn)，設(shè)計(jì)并創(chuàng)建了嵌合硒點(diǎn)的工程化益生菌制劑，通過協(xié)同恢復(fù)腸道菌群穩(wěn)態(tài)和氧化還原穩(wěn)態(tài)，實(shí)現(xiàn)了安全高效的UC治療。相關(guān)工作于8月27日發(fā)表在《細(xì)胞宿主和微生物》。

菌群失衡可能加劇腸道炎癥反應(yīng)，補(bǔ)充益生菌已成為緩解UC癥狀和恢復(fù)腸道微生態(tài)平衡的重要策略。然而，益生菌口服后出現(xiàn)的胃酸耐受性差、腸道黏附性差等問題，導(dǎo)致腸道中補(bǔ)充的益生菌數(shù)量和存活率非常低。此外，結(jié)腸病灶部位的病理微環(huán)境復(fù)雜，存在著諸多其他致病因素。

面對(duì)上述挑戰(zhàn)，過程工程所生物藥制備與遞送重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室馬光輝院士和魏煒研究員團(tuán)隊(duì)基于多年的生物劑型工程研究基礎(chǔ)，提出了嶄新的益生菌治療策略。研究團(tuán)隊(duì)首先利用機(jī)器學(xué)習(xí)揭示了UC患者中乳桿菌屬在眾多缺失益生菌中權(quán)重最高，同時(shí)基于生物信息學(xué)發(fā)現(xiàn)病灶部位氧化應(yīng)激的升高覆蓋所有細(xì)胞類型。進(jìn)一步與北京大學(xué)第一醫(yī)院崔一民教授團(tuán)隊(duì)展開交叉合作，收集的臨床樣本證實(shí)了上述結(jié)果，并發(fā)現(xiàn)了乳桿菌屬豐度、活性氧（ROS）水平與炎癥嚴(yán)重程度之間存在明顯的相關(guān)性。

結(jié)果表明，UC的治療需要同時(shí)考慮補(bǔ)充活性乳桿菌和高效清除ROS。因此，研究團(tuán)隊(duì)提出了干酪乳桿菌和高活性硒共遞送的策略。首先在干酪乳桿菌（Lac）上誘導(dǎo)形成細(xì)菌周被膜（pericellular film），借助其內(nèi)部多糖網(wǎng)絡(luò)的空間限域結(jié)晶作用，研究人員實(shí)現(xiàn)了在細(xì)菌表面成功嵌合超小尺寸的硒點(diǎn)（Se-fLac），硒點(diǎn)的活性遠(yuǎn)高于傳統(tǒng)方法合成的硒納米顆粒。口服后，Se-fLac有效地增強(qiáng)了Lac的胃酸耐受和腸道黏附。在病灶部位，硒點(diǎn)高效清除活性氧自由基，而Lac調(diào)節(jié)失衡腸道菌群，實(shí)現(xiàn)腸道氧化還原穩(wěn)態(tài)和菌群穩(wěn)態(tài)的恢復(fù)，且這兩個(gè)方面具有相互促進(jìn)作用，以此協(xié)同增強(qiáng)治療效果。

鑒于臨床UC發(fā)病情況的復(fù)雜性，研究人員構(gòu)建了多種小鼠模型，通過結(jié)腸長度、炎癥細(xì)胞比例、炎癥因子水平等多維度證明了Se-fLac能夠顯著改善UC的癥狀，且治療效果遠(yuǎn)優(yōu)于臨床藥物（氨基水楊酸，地塞米松等）。此外，研究人員還構(gòu)建了更貼近臨床的食蟹猴UC模型，Se-fLac治療后恢復(fù)了腸道氧化還原穩(wěn)態(tài)和菌群穩(wěn)態(tài)，炎癥水平、腸腔出血和腸壁變厚得到明顯改善。

據(jù)研究人員介紹，上述成果仍處于動(dòng)物水平的臨床前研究階段，實(shí)際臨床療效有待進(jìn)一步研究。鑒于Se-fLac僅包含F(xiàn)DA批準(zhǔn)的可口服成分干酪乳桿菌和硒，并且在小鼠和食蟹猴模型中確認(rèn)了安全性和有效性，該創(chuàng)新劑型具有較大的臨床轉(zhuǎn)化潛力。

相關(guān)論文信息：http://doi.org/10.1016/j.chom.2024.07.028

來源：《細(xì)胞宿主和微生物》 ?、《中國科學(xué)報(bào)》