近日，由UCLA主導(dǎo)的研究團隊首次識別出了與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的“分子標記”——這些標記是細胞及其基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的可觀察變化，存在于不同類型的癡呆癥中。這項研究通過對死后腦組織的單細胞分析，包括單核RNA測序（snRNA-seq）和單核轉(zhuǎn)座酶可及染色質(zhì)測序（snATAC-seq），不僅找出了共有的分子標記，還發(fā)現(xiàn)了特定于不同類型癡呆癥的標記。這些發(fā)現(xiàn)可能會引發(fā)關(guān)于癡呆癥病因、治療和治愈的范式轉(zhuǎn)變。

UCLA大衛(wèi)·格芬醫(yī)學(xué)院的人類遺傳學(xué)、神經(jīng)病學(xué)和精神病學(xué)教授、精準健康研究所所長丹尼爾·格什溫德（Daniel Geschwind）博士表示：“這項工作為我們提供了對神經(jīng)退行性疾病機制的新見解，并確定了新的治療途徑。”格什溫德是研究論文《Cross-disorder and disease-specific pathways in dementia revealed by single-cell genomics》的資深作者之一，論文發(fā)表在《Cell》雜志上。研究團隊總結(jié)道：“這些數(shù)據(jù)展示了不同癡呆癥中神經(jīng)膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元的異質(zhì)譜，以及基因表達的變化，并通過揭示共享和疾病特異性的細胞狀態(tài)，確定了治療靶點?！?/p>

研究指出，阿爾茨海默?。ˋD）、行為變異前額葉癡呆（bvFTD）和進行性核上性麻痹（PSP）三種癥狀涉及不同形式的tau病理。這三種疾病在全球影響超過2800萬人。然而，研究作者也指出：“疾病改變的治療選擇仍然不足，PSP和FTD的臨床試驗也很少?！?/p>

以往的研究通常只關(guān)注單一疾病，并且對“疾病”細胞與正常細胞的比較往往只涉及一個腦區(qū)。研究人員進一步評論道：“AD、PSP和bvFTD的遺傳結(jié)構(gòu)各異，突顯了神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞對疾病風(fēng)險的不同貢獻?！?/p>

盡管單細胞測序技術(shù)已確定了AD中選擇性脆弱性的候選標記，但研究團隊指出：“盡管取得了一些進展，但尚有少數(shù)研究正式比較不同癡呆癥，且仍有許多未知，包括AD與其他疾病的變化特異性，它們在選擇性神經(jīng)元脆弱性中的作用，或膠質(zhì)細胞的多樣性?！?/p>

在這項新研究中，研究團隊考察了三種不同形式的癡呆癥中的分子變化，這三種疾病均涉及tau病理，即異常tau蛋白的積累，在不同的易感區(qū)域開始。研究團隊分析了來自三個腦皮層區(qū)域的細胞，這些區(qū)域?qū)膊〉囊赘行圆煌?/p>

研究人員對超過一百萬個細胞進行了單細胞基因組分析，以識別這三種相關(guān)疾病中的獨特和共享分子標記。格什溫德表示：“不同的疾病有不同的退行性模式。我們推測，通過比較不同疾病的病例，加上典型的病例對照比較，將有助于識別神經(jīng)退行的共享組分，并理解所有這些病癥下細胞類型特異的變化。”

除了驗證AD中已觀察到的變化外，研究還識別出了多個在多種癡呆癥中共享的細胞類型和特定于單一疾病的細胞類型，許多這些細胞類型此前尚未被識別。研究指出：“我們識別出了32種共享的疾病相關(guān)細胞類型和14種特定于疾病的細胞類型，并展示了AD中的若干發(fā)現(xiàn)也出現(xiàn)在其他疾病中，從而為治療開發(fā)提供了靶點?！?/p>

格什溫德指出：“在癡呆癥和神經(jīng)退行性疾病中，特定的腦區(qū)和細胞在每種疾病中最易受損，這導(dǎo)致了各類癥狀和體征的不同。由于區(qū)域易感性是這些疾病的核心特征，我們認為研究多個區(qū)域會帶來新的見解，這正是我們所發(fā)現(xiàn)的。除了識別共享和特定的分子標記外，我們還展示了遺傳風(fēng)險如何與這些在腦中改變的疾病特異性途徑相關(guān)聯(lián)?！?/p>

研究團隊發(fā)現(xiàn)，“細胞恢復(fù)程序”——支持細胞對傷害的分子機制——在不同疾病中以不同方式激活或失效。他們意外發(fā)現(xiàn)，這三種疾病的變化在原視覺皮層（處理視覺信息的腦區(qū)）中也存在，這一腦區(qū)曾被認為不受癡呆癥影響。PSP的發(fā)現(xiàn)揭示了之前未知的星形膠質(zhì)細胞的變化。研究團隊還識別了PSP中某些tau相關(guān)基因的特定變化，這些變化似乎與PSP中觀察到的獨特腦細胞退行模式相關(guān)。

利用他們的研究設(shè)計，研究人員發(fā)現(xiàn)了四個標記三種疾病中易受損神經(jīng)元的基因，突出了可以用于開發(fā)新治療方法的途徑。論文中寫道：“我們的設(shè)計使我們能夠識別新的神經(jīng)元脆弱性標記、疾病中不同的膠質(zhì)狀態(tài)以及已知風(fēng)險基因的疾病特異性細胞差異。”

首席作者、UCLA大衛(wèi)·格芬醫(yī)學(xué)院神經(jīng)病學(xué)與神經(jīng)行為遺傳學(xué)助理教授杰西卡·雷克薩赫（Jessica Rexach）博士表示，這項工作“深刻改變”了她對疾病易感機制的理解。她說：“發(fā)現(xiàn)將某種癡呆癥的細胞與其他相關(guān)疾病的細胞區(qū)分開來的分子差異，令人驚訝且謙卑。盡管這些疾病特異性差異是觀察到的變化中的少數(shù)，但它們與遺傳易感性有強烈關(guān)聯(lián)。這一發(fā)現(xiàn)開啟了理解為什么和如何某些基因影響發(fā)展某種腦疾病的全新途徑。”

雷克薩赫進一步評論道，研究團隊創(chuàng)建了一個廣泛的數(shù)據(jù)資源，“為識別和探索新治療候選者鋪平了道路。我們已經(jīng)確定了可以在實驗系統(tǒng)中作為潛在新調(diào)控因子的特定分子——這些分子基于原始人類疾病數(shù)據(jù)。此外，我們揭示了意外的概念現(xiàn)象，可能解釋了為什么某些細胞對疾病表現(xiàn)出更多的耐受性或脆弱性，我們期待進一步研究這些發(fā)現(xiàn)?！?/p>

作者們計劃繼續(xù)驗證他們發(fā)現(xiàn)的因果性質(zhì)，并期待這項研究能夠激發(fā)類似的跨疾病研究。論文總結(jié)道：“這些數(shù)據(jù)表明，已知風(fēng)險基因在特定的神經(jīng)元和膠質(zhì)狀態(tài)或細胞類型中發(fā)揮作用，這些狀態(tài)或細胞類型在相關(guān)疾病中存在差異。此外，因果關(guān)聯(lián)的疾病狀態(tài)可能僅限于特定的細胞類型和區(qū)域。這凸顯了研究多個腦區(qū)以了解細胞水平的因果疾病途徑的重要性，我們展示了這一做法如何提供更清晰的共享和疾病特異性方面的脆弱性和耐受性圖景，為治療道路提供指導(dǎo)?！?/p>

參考文獻：http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2024.08.019

編輯：王洪

排版：李麗