慢性腸道疾病的診斷方法主要包括內(nèi)鏡檢查及影像學(xué)檢查，如計算機斷層掃描（CT）、磁共振成像（MRI）和超聲等。內(nèi)鏡檢查被視為診斷的金標準，但由于其具有侵入性、需要腸道準備以及存在并發(fā)癥風(fēng)險等因素，公眾接受度較低。影像學(xué)檢查雖可作為無創(chuàng)的診斷手段，其在發(fā)現(xiàn)早期腸黏膜病變方面的能力有限，因此存在較高的漏診率，通常僅作為輔助診斷工具使用。

那么是否能夠使用無創(chuàng)的手段，更加精準地診斷腸道疾病呢？

近日，來自香港中文大學(xué)（簡稱“港中大”）的研發(fā)團隊歷時四年的最新研究成果發(fā)表于《自然—醫(yī)學(xué)》。他們對近6000個來自不同種族、地域的糞便樣本中的腸道微生物群進行宏基因組學(xué)分析，鎖定一系列獨特的腸道菌種，并發(fā)明了全球首套非入侵性炎癥性腸病診斷工具，能夠分辨出腸易激綜合癥和炎癥性腸病。

“在這項研究中，我們突破了傳統(tǒng)診斷思路的局限，通過采集簡單易得的糞便樣本進行非侵入性檢測，實現(xiàn)了對疾病的快速初步診斷，從而有效減輕了患者的身心負擔(dān)和經(jīng)濟壓力。此外，鑒于該檢測工具在疾病早期階段已展現(xiàn)出高敏感性和特異性，能夠促進更廣泛的早期篩查和及時干預(yù)，進而改善患者的預(yù)后?！闭撐耐ㄓ嵶髡?、港中大醫(yī)學(xué)院裘槎醫(yī)學(xué)科學(xué)教授、香港微生物菌群創(chuàng)新中心總監(jiān)黃秀娟表示。

利用糞便樣本識別腸道疾病

炎癥性腸病是一種慢性、非特異性腸道炎癥性疾病，主要包括潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病（克隆氏癥）兩種類型。炎癥性腸病具有不可治愈、終身復(fù)發(fā)性及可致殘性等特點，因此被稱為“不死的癌癥”?；颊咴诩膊≡缙跁霈F(xiàn)持續(xù)腹瀉、腹痛、發(fā)熱和便血等非特異性癥狀，因此常被視為普通腸道疾病而被忽視。

近年來，炎癥性腸病在全球范圍內(nèi)的發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢。在中國，隨著居民生活方式和飲食習(xí)慣的改變，炎癥性腸病的發(fā)病率也在顯著上升。有數(shù)據(jù)顯示，預(yù)計到2025年，我國炎癥性腸病患者將達到150萬人。

“當(dāng)前，常用的炎癥性腸病診斷方式包括大腸鏡檢查、電腦斷層掃描或磁共振掃描進行組織學(xué)檢查。由于沒有可靠的血液或大便測試，導(dǎo)致大腸鏡檢查的需求大增，而漫長的輪候時間可能導(dǎo)致診治延誤。因此，開發(fā)一種非入侵性、穩(wěn)定和精準的方法以輔助炎癥性腸病診斷十分重要?！备壑写筢t(yī)學(xué)院卓敏內(nèi)科及藥物治療學(xué)講座教授、香港微生物菌群創(chuàng)新中心聯(lián)合總監(jiān)陳家亮表示。

2020年起，研究團隊開始探索一種更為安全、便捷和準確的診斷方法，以實現(xiàn)對腸道疾病的早期診斷和治療，大限度延緩疾病進展，以滿足患者和臨床醫(yī)生的需求。

黃秀娟（左一）研究團隊以及炎癥性腸病患者（左三）港中大供圖

在該研究中，黃秀娟帶領(lǐng)的港中大醫(yī)學(xué)院研究團隊收集了來自11個國家不同種族和地區(qū)的炎癥性腸病患者和非炎癥性腸病患者的5979個糞便樣本數(shù)據(jù)。他們通過對樣本中的腸道微生物群進行宏基因組學(xué)分析，識別出與炎癥性腸病相關(guān)的腸道微生物變化，并鎖定10種與潰瘍性結(jié)腸炎，以及9種與克隆氏癥相關(guān)的菌種作為診斷腸道炎癥的微生物標志物。

“我們發(fā)現(xiàn)炎癥性腸病患者的腸道中出現(xiàn)較多會產(chǎn)生毒素的細菌基因，例如黏附侵襲性大腸桿菌及奇異變型桿菌，同時也缺少多種具抗炎功能的菌種?！闭撐牡谝蛔髡?、港中大醫(yī)學(xué)院博士后鄭佳瑩介紹。

論文共同通訊作者、港中大醫(yī)學(xué)院助理教授張靖婉介紹，研究團隊以兩組微生物標志物為基礎(chǔ)，利用機器學(xué)習(xí)開發(fā)了一套炎癥性腸病檢測模型，其在識別潰瘍性結(jié)腸炎和克隆氏癥方面均表現(xiàn)非常出色，ROC曲線下面積高達0.94左右。

探索無創(chuàng)診斷新思路

“不同種族和地域的人群的腸道菌群組成存在顯著差異，僅在一個或少數(shù)特定人群中開展研究，缺乏跨人群的驗證，會導(dǎo)致研究結(jié)果缺乏全球適用性，無法實現(xiàn)臨床試驗和大規(guī)模應(yīng)用。這是我們從最初便考慮從全球各個地區(qū)收集樣本數(shù)據(jù)的主要原因?！?/p>

然而，想要收集來自不同種族和地域的宏基因組數(shù)據(jù)并非易事，黃秀娟表示，為保證納入的數(shù)據(jù)兼顧多樣性及地區(qū)代表性，以便進行有效且精準的驗證。研究團隊通過大量查閱公共數(shù)據(jù)庫，篩選可用數(shù)據(jù)，制定了統(tǒng)一的樣本納入標準，最終克服了這一難題。

此外，將研究結(jié)論轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用是研發(fā)團隊的另一大挑戰(zhàn)。研究團隊突破性利用一種快速而精準的基于液滴數(shù)字聚合酶鏈反應(yīng)（ddPCR）的分子生物學(xué)檢測技術(shù)，結(jié)合相關(guān)檢測模型，開發(fā)了全球首套非入侵性炎癥性腸病診斷工具，整體靈敏度及特異度分別高達88%及89%。

非入侵性炎癥性腸病診斷工具 港中大供圖

“我們通過不斷調(diào)整參數(shù)、優(yōu)化反應(yīng)條件及擴大樣品量等途徑，確?；赿dPCR新技術(shù)的研究結(jié)果在疾病診斷中的準確性和可靠性不受影響?！秉S秀娟介紹，研究團隊通過在診斷方式上的創(chuàng)新，應(yīng)用ddPCR技術(shù)對腸道微生物進行精準定量分析，開啟了便捷、快速且準確的腸道微生物定量檢測新途徑，為未來腸道微生物在腸道疾病及其他相關(guān)疾病的研究提供了有力支持。

據(jù)了解，該診斷方法將在2027年在香港開展臨床應(yīng)用?！盀榱藢崿F(xiàn)這一目標，目前我們正在牽頭開展一項全球大規(guī)模多中心的跨人群研究，已有全球超過15個國家和地區(qū)的臨床及研究機構(gòu)參與，覆蓋北美洲、歐洲、亞洲及大洋洲。我們通過制定統(tǒng)一的樣本處理流程、檢測方法及診斷標準，旨在進一步驗證所開發(fā)的診斷工具的準確性、穩(wěn)定性和全球適用性。”黃秀娟介紹。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s41591-024-03280-4

來源：《自然—醫(yī)學(xué)》