近日，哥倫比亞大學(xué)巴吉洛斯醫(yī)學(xué)院的研究人員在Raul Rabadan博士的帶領(lǐng)下，開發(fā)了一種新的人工智能（AI）系統(tǒng)，可以高精度地預(yù)測(cè)人類細(xì)胞中的基因活動(dòng)。這一研究成果有助于更深入地探討和理解健康細(xì)胞與病變細(xì)胞的內(nèi)部機(jī)制。相關(guān)研究成果已發(fā)表于《自然》期刊，題為《跨人類細(xì)胞類型的轉(zhuǎn)錄基礎(chǔ)模型》。

Rabadan博士表示：“預(yù)測(cè)性且具普適性的計(jì)算模型可以幫助我們快速、準(zhǔn)確地揭示生物學(xué)過程。這些方法能夠高效地進(jìn)行大規(guī)模的計(jì)算實(shí)驗(yàn)，推動(dòng)并指導(dǎo)傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)方法的進(jìn)展?！边@項(xiàng)新開發(fā)的AI模型彌補(bǔ)了目前細(xì)胞生物學(xué)研究中存在的空白。傳統(tǒng)的研究方法通常是回顧性的——分析已經(jīng)發(fā)生或當(dāng)前正在細(xì)胞內(nèi)發(fā)生的過程。大多數(shù)實(shí)驗(yàn)都涉及逐步改變條件，評(píng)估細(xì)胞對(duì)這些條件的反應(yīng)，但這些方法無法精確預(yù)測(cè)可能發(fā)生的多種變化。

Rabadan及其團(tuán)隊(duì)的AI模型從“回顧性”轉(zhuǎn)向了“前瞻性”，他們的目標(biāo)是能夠準(zhǔn)確預(yù)測(cè)細(xì)胞的活動(dòng)，而這將徹底改變我們對(duì)基本生物過程的理解。他們認(rèn)為，這項(xiàng)技術(shù)的影響將使生物學(xué)從一個(gè)描述看似隨機(jī)過程的科學(xué)，轉(zhuǎn)變?yōu)橐粋€(gè)可以預(yù)測(cè)支配細(xì)胞行為的系統(tǒng)的科學(xué)。

盡管他們的研究最初旨在應(yīng)用于正常細(xì)胞，但Rabadan團(tuán)隊(duì)意識(shí)到，現(xiàn)有的大多數(shù)AI模型都專注于特定類型的細(xì)胞或疾病。“過去的模型大多是針對(duì)某些特定的細(xì)胞類型，通常是癌細(xì)胞系，或者是與正常細(xì)胞差別較大的細(xì)胞，”Rabadan表示。因此，哥倫比亞大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了名為GET（通用表達(dá)變換器）的AI模型，以揭示213種人類胎兒和成人細(xì)胞類型中的調(diào)控語(yǔ)法。GET利用染色質(zhì)可及性數(shù)據(jù)和基因組序列，從數(shù)百萬(wàn)個(gè)來自正常人體組織的細(xì)胞中預(yù)測(cè)基因表達(dá)模式。這使得GET能夠?qū)W習(xí)細(xì)胞的一般功能，為正?；虿∽兗?xì)胞的預(yù)測(cè)提供基礎(chǔ)。

GET模型的工作原理與語(yǔ)言模型（如ChatGPT）類似。Rabadan解釋道：“它的原理和語(yǔ)言模型是一樣的：我們學(xué)習(xí)多種不同細(xì)胞狀態(tài)下的語(yǔ)法規(guī)則，然后進(jìn)入特定的細(xì)胞狀態(tài)——無論是正常細(xì)胞還是病變細(xì)胞——看我們能在多大程度上預(yù)測(cè)這些模式?！蓖ㄟ^這種方式，GET能夠在不同的細(xì)胞類型和實(shí)驗(yàn)條件下揭示普遍性和細(xì)胞特異性的轉(zhuǎn)錄因子互作網(wǎng)絡(luò)。

GET模型不僅在健康細(xì)胞中具有潛力，還在病變細(xì)胞中得到了驗(yàn)證。例如，團(tuán)隊(duì)通過應(yīng)用于兒科白血病的研究，利用GET預(yù)測(cè)了轉(zhuǎn)錄因子在淋巴細(xì)胞中的相互作用突變，從而解釋了導(dǎo)致白血病風(fēng)險(xiǎn)的遺傳突變的功能意義。這一預(yù)測(cè)結(jié)果經(jīng)過實(shí)驗(yàn)室驗(yàn)證，證明了GET模型的有效性。

此外，GET模型還能夠擴(kuò)展到非編碼基因組區(qū)域的探索研究，這些區(qū)域通常涉及基因的調(diào)控功能。Rabadan指出：“癌癥患者中發(fā)現(xiàn)的大多數(shù)突變發(fā)生在基因組的‘黑暗區(qū)域’。這些突變不會(huì)影響蛋白質(zhì)的功能，通常未被深入研究?！彼J(rèn)為，通過這些模型，我們可以研究這些突變，并揭示這一部分基因組的功能。

GET模型的成功使得我們能夠更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)細(xì)胞在健康和病變狀態(tài)下的功能，這為疾病研究和實(shí)驗(yàn)開辟了新的方向，并可能加速我們對(duì)復(fù)雜疾病的理解。Rabadan展望，隨著AI技術(shù)的持續(xù)進(jìn)步，這類模型將為未來的生物學(xué)研究帶來更加廣闊的應(yīng)用前景。

他說：“這真的是生物學(xué)的新紀(jì)元，充滿了無限的可能性；它將把生物學(xué)轉(zhuǎn)變?yōu)橐婚T具有預(yù)測(cè)能力的科學(xué)。”

參考文獻(xiàn)：https://www.nature.com/articles/s41586-024-08391-z

編輯：王洪

排版：李麗