全球肥胖率自1990年以來(lái)已增長(zhǎng)超過(guò)兩倍，目前全球接近10億人屬于肥胖人群。雖然基因、飲食和環(huán)境等多種因素共同作用，但90%的肥胖病例有一個(gè)共同特點(diǎn)——瘦素（leptin）抗性。

在健康個(gè)體中，脂肪細(xì)胞會(huì)分泌瘦素，以抑制食欲。但在大多數(shù)肥胖患者中，這一信號(hào)無(wú)法正常發(fā)揮作用。自1994年Jeffrey M. Friedman領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)在洛克菲勒大學(xué)克隆出瘦素基因以來(lái)，這一機(jī)制一直是科學(xué)界未解之謎。

然而，F(xiàn)riedman實(shí)驗(yàn)室的Bowen Tan、Kristina Hedbacker等研究人員近期發(fā)現(xiàn)了一種與瘦素抗性相關(guān)的神經(jīng)機(jī)制，并在小鼠實(shí)驗(yàn)中成功逆轉(zhuǎn)了這一現(xiàn)象。他們的研究成果近日發(fā)表于《Cell Metabolism》（《細(xì)胞代謝》）期刊，研究顯示，一種名為雷帕霉素（rapamycin）的藥物能夠恢復(fù)肥胖小鼠對(duì)瘦素的敏感性，從而顯著減少脂肪，同時(shí)對(duì)肌肉影響較小。

瘦素抗性：影響減重的“隱形障礙”

在人類進(jìn)化過(guò)程中，瘦素通路幫助祖先應(yīng)對(duì)饑荒。當(dāng)體內(nèi)脂肪儲(chǔ)備充足時(shí)，瘦素水平升高，大腦接收到“能量已滿”的信號(hào)，從而抑制食欲。而當(dāng)脂肪儲(chǔ)備減少，瘦素水平降低，大腦則會(huì)發(fā)出“需要進(jìn)食”的信號(hào)。

但在現(xiàn)代社會(huì)，熱量豐富的食物無(wú)處不在，肥胖人群的瘦素水平長(zhǎng)期處于高位，大腦逐漸“習(xí)慣”了這種狀態(tài)，導(dǎo)致其對(duì)瘦素信號(hào)的感知下降，即瘦素抗性。正如Hedbacker所指出：“這一現(xiàn)象類似于胰島素抗性，這是糖尿病的最常見(jiàn)成因。在肥胖人群中，瘦素水平很高，但信號(hào)傳導(dǎo)受阻，使得大腦無(wú)法正確感知體脂儲(chǔ)備情況。”

發(fā)現(xiàn)mTOR通路異常，雷帕霉素逆轉(zhuǎn)瘦素抗性

為了進(jìn)一步探究瘦素抗性的機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)分析了瘦素敏感和瘦素抗性小鼠的生物標(biāo)志物。在瘦素抗性小鼠中，他們發(fā)現(xiàn)兩種必需氨基酸——蛋氨酸（methionine）和亮氨酸（leucine）的水平異常。值得注意的是，這兩種氨基酸會(huì)激活一種關(guān)鍵的信號(hào)分子——mTOR（哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白，mammalian target of rapamycin）。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在肥胖小鼠的特定腦區(qū)和細(xì)胞類型中，mTOR信號(hào)通路處于過(guò)度活躍狀態(tài)，而瘦素敏感的小鼠則沒(méi)有這一異常?；谶@一發(fā)現(xiàn)，研究人員測(cè)試了雷帕霉素（一種mTOR抑制劑）對(duì)不同小鼠群體的影響。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果令人振奮：高脂飲食導(dǎo)致的肥胖小鼠在接受雷帕霉素治療后，體重顯著下降，主要減少的是脂肪組織，而非肌肉組織。 這一特點(diǎn)與瘦素治療瘦素敏感個(gè)體的效果相似，而不同于一般節(jié)食或主流抗肥胖藥物（如Ozempic）所導(dǎo)致的脂肪與肌肉雙重流失。

瞄準(zhǔn)POMC神經(jīng)元，探索精準(zhǔn)治療肥胖的新方向

為了進(jìn)一步了解雷帕霉素如何作用于大腦，研究團(tuán)隊(duì)利用單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)（single-cell sequencing），分析了下丘腦中12種不同類型的神經(jīng)元。最終，他們發(fā)現(xiàn)雷帕霉素主要作用于表達(dá)POMC基因（前阿黑皮素原，pro-opiomelanocortin）的神經(jīng)元，而這些神經(jīng)元正是瘦素信號(hào)調(diào)節(jié)體重的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

Hedbacker指出：“雷帕霉素能夠降低POMC神經(jīng)元中的mTOR活性，并恢復(fù)其對(duì)瘦素的敏感性。這使得肥胖小鼠的脂肪組織減少，而肌肉質(zhì)量保持穩(wěn)定。” Friedman進(jìn)一步補(bǔ)充道：“POMC神經(jīng)元的缺陷被認(rèn)為是導(dǎo)致瘦素抗性和肥胖的重要原因，因此，我們的研究表明，獲得性瘦素抗性可能影響同一通路。”

未來(lái)展望：精準(zhǔn)調(diào)控mTOR，開(kāi)發(fā)新型抗肥胖療法

這項(xiàng)研究的突破在于，科學(xué)家首次證明了瘦素抗性是可以逆轉(zhuǎn)的。這一發(fā)現(xiàn)不僅加深了對(duì)肥胖機(jī)制的理解，也為未來(lái)靶向mTOR通路的抗肥胖治療提供了新方向。

研究團(tuán)隊(duì)計(jì)劃進(jìn)一步探索高脂飲食為何會(huì)導(dǎo)致大腦mTOR信號(hào)異常，以及如何在不引起副作用的情況下，精準(zhǔn)抑制POMC神經(jīng)元中的mTOR活性。由于系統(tǒng)性使用雷帕霉素可能會(huì)引發(fā)胰島素抵抗和糖尿病風(fēng)險(xiǎn)，研究人員正在尋找更安全的藥物或基因調(diào)控策略，以優(yōu)化治療方案。

“即使在1994年Jeff Friedman發(fā)現(xiàn)瘦素這一重要激素后，我們?nèi)匀晃茨艹浞掷盟鼇?lái)幫助肥胖患者減重?！?strong>Hedbacker表示，“但現(xiàn)在，我們可能找到了克服瘦素抗性的關(guān)鍵一步?！?/p>

參考文獻(xiàn)：A Cellular and Molecular Basis of Leptin Resistance,?Cell Metabolism?(2025).?DOI: 10.1016/j.cmet.2025.01.001.?www.cell.com/cell-metabolism/f … 1550-4131(25)00001-4

編輯：周敏

排版：李麗