近日，Northwestern Medicine的科學(xué)家在《JCI Insight》期刊發(fā)表研究，揭示了神經(jīng)絲（neurofilaments）在神經(jīng)退行性疾病中的關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)，這些絲狀蛋白如同“魔術(shù)貼”一樣，在大腦中異常聚集，阻礙正常的細(xì)胞功能，導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)損傷。

神經(jīng)絲堆積與神經(jīng)退行性疾病的關(guān)系

巨軸神經(jīng)?。℅iant Axonal Neuropathy, GAN）是一種罕見的遺傳性神經(jīng)退行性疾病，其特征是大腦中的軸突（axons）異常積聚細(xì)胞骨架蛋白——神經(jīng)絲。此外，神經(jīng)絲的異常聚集也與帕金森?。≒arkinson’s Disease）、癡呆（dementia）和肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）等多種神經(jīng)退行性疾病密切相關(guān)。

以往研究表明，GAN患者體內(nèi)缺乏gigaxonin蛋白，而該蛋白在分解神經(jīng)絲方面發(fā)揮著重要作用。然而，gigaxonin缺失后，細(xì)胞如何降解神經(jīng)絲的具體機(jī)制尚不清楚。對此，研究資深作者、運(yùn)動(dòng)障礙科及細(xì)胞與發(fā)育生物學(xué)教授Puneet Opal博士表示：“我們希望了解是否存在另一種可被激活的蛋白降解途徑，以補(bǔ)償gigaxonin通路的缺陷?！?/p>

神經(jīng)絲阻礙細(xì)胞垃圾回收

在研究中，Opal及其團(tuán)隊(duì)利用基因技術(shù)和RNA干擾（RNAi）手段，研究了缺乏gigaxonin的實(shí)驗(yàn)小鼠大腦。他們發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)絲異常聚集后，會(huì)干擾細(xì)胞的回收機(jī)制，使細(xì)胞器無法正常移動(dòng)。

研究人員進(jìn)一步觀察到，細(xì)胞的“垃圾回收站”——溶酶體（lysosomes）缺乏關(guān)鍵消化酶，無法有效分解廢物。此外，正常情況下，神經(jīng)絲可以作為蛋白和細(xì)胞器的“停靠站”，但在疾病狀態(tài)下，這些?？空镜慕Y(jié)構(gòu)變得混亂，進(jìn)一步影響細(xì)胞功能。

關(guān)鍵調(diào)控因子TFEB被困

研究人員還發(fā)現(xiàn)，在GAN患者的大腦中，轉(zhuǎn)錄因子EB（Transcription factor EB, TFEB）被困在神經(jīng)絲中，無法在細(xì)胞內(nèi)自由移動(dòng)。TFEB是維持溶酶體健康的重要蛋白，其受阻會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞降解廢物的能力進(jìn)一步下降，形成惡性循環(huán)。

“這一雙重障礙形成了‘滾雪球效應(yīng)’，導(dǎo)致神經(jīng)絲無法通過正常途徑降解?！監(jiān)pal解釋道，“這也可以解釋為什么患病兒童的病情會(huì)隨著年齡增長而不斷惡化?！?/p>

研究成果或有助于其他神經(jīng)退行性疾病

Opal強(qiáng)調(diào)，這一發(fā)現(xiàn)不僅有助于揭示GAN的發(fā)病機(jī)制，還為帕金森病和阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s Disease）等疾病提供了新線索。

“在其他神經(jīng)退行性疾病中，由于病理過程較為復(fù)雜，很難精準(zhǔn)定位神經(jīng)絲的作用。但在這種遺傳病中，我們能夠聚焦于神經(jīng)絲的特定通路?！監(jiān)pal說道。

基于該研究，Opal團(tuán)隊(duì)計(jì)劃開發(fā)新型藥物，以逆轉(zhuǎn)神經(jīng)絲的異常積聚，從而為神經(jīng)退行性疾病提供潛在的治療策略。

參考文獻(xiàn)：Jean-Michel Paumier et al, Neurofilament accumulation disrupts autophagy in giant axonal neuropathy,?JCI Insight?(2025).?DOI: 10.1172/jci.insight.177999

編輯：王洪

排版：李麗