近日，中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院研究員彭廣敦團(tuán)隊同合作者運用高通量空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù)，繪制出小鼠胚胎期主要階段到出生后P0天的時空分子圖譜，從而揭示了肺發(fā)育過程中的復(fù)雜調(diào)控機(jī)制。相關(guān)成果發(fā)表于《科學(xué)通報》（Science Bulletin）。

圖為利用高通量空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)繪制小鼠胚胎期主要階段到出生后P0天的時空分子圖譜。研究團(tuán)隊供圖

哺乳動物肺的功能發(fā)育是一個復(fù)雜的過程，它依賴于多種細(xì)胞類型及其狀態(tài)的時空組織。然而，尚未報道發(fā)育中肺的全面時空轉(zhuǎn)錄組圖譜。在國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金等項目的資助下，研究人員運用高通量空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù)，對小鼠從胚胎第12.5天（E12.5）到出生后（P0）的肺發(fā)育過程進(jìn)行了詳細(xì)描繪。通過該技術(shù)，能夠精準(zhǔn)地分析基因在空間和時間上的表達(dá)模式，從而揭示肺發(fā)育過程中的復(fù)雜調(diào)控機(jī)制。

該研究還揭示了肺氣道沿近端-遠(yuǎn)端軸的發(fā)育過程，不同區(qū)域展現(xiàn)出獨特的基因表達(dá)模式。近端（靠近氣管）區(qū)域中，Sox2和Foxj1基因表達(dá)豐富；而在遠(yuǎn)端（靠近肺泡）區(qū)域，Sox9和Etv5基因則更為突出。這一發(fā)現(xiàn)有助于理解氣道發(fā)育的空間特異性調(diào)控機(jī)制。

研究發(fā)現(xiàn)了兩個不同的肺泡生態(tài)位（D2和D7），它們處于不同的發(fā)育狀態(tài)。其中，D2生態(tài)位以Angpt2和Epha3基因的高表達(dá)為標(biāo)志，表現(xiàn)出更高的成熟度，并在出生時的肺泡發(fā)育成熟中發(fā)揮關(guān)鍵作用。這一發(fā)現(xiàn)揭示了肺泡發(fā)育過程中的異質(zhì)性，為深入理解肺泡成熟的調(diào)控提供了線索。

研究人員鑒定了驅(qū)動肺發(fā)育的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子和調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。例如，F(xiàn)oxa1在近端氣道的發(fā)育中起著至關(guān)重要的作用，而Tbx2和Cux1則對于遠(yuǎn)端氣道和肺泡成熟至關(guān)重要。這些轉(zhuǎn)錄因子通過復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，精確地指導(dǎo)肺發(fā)育過程中的細(xì)胞分化和組織形成。

在更成熟的肺泡生態(tài)位中，VEGF、ANGPT和EPHA等信號通路高度活躍。這些信號通路在肺泡成熟和血管生成中發(fā)揮著重要作用。這一發(fā)現(xiàn)為理解肺發(fā)育過程中的細(xì)胞間通訊和微環(huán)境調(diào)控提供了重要依據(jù)。這一詳細(xì)的分子圖譜為理解人類肺發(fā)育提供了重要的研究基礎(chǔ)，并可能為治療呼吸系統(tǒng)疾病帶來新的治療策略。

此外，研究人員通過比較小鼠和人類肺中的空間基因表達(dá)模式，識別了物種保守和特異性的基因表達(dá)特征。該比較分析有助于發(fā)現(xiàn)治療特發(fā)性肺纖維化和慢性阻塞性肺疾病等疾病的新靶點，為開發(fā)針對性的治療手段提供了科學(xué)依據(jù)。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1016/j.scib.2025.03.012

來源：中國科學(xué)報