與抑郁癥相關神經(jīng)細胞在食蟹猴內(nèi)側前額葉皮層深部的分布。課題組供圖

有一句網(wǎng)絡流行語——“刻進DNA里的××”，它并非毫無科學依據(jù)。

人為什么愛喝咖啡？為什么身材會呈現(xiàn)“環(huán)肥燕瘦”？為什么一些人更容易得抑郁癥等復雜疾?。恐T多現(xiàn)象背后都有基因的影子。不過，這些基因在人體的哪個角落悄然發(fā)力，又如何借助特定位置的細胞影響疾病的發(fā)生，一直以來，無人知曉。

西湖大學教授楊劍通過結合全基因組關聯(lián)研究和空間轉錄組數(shù)據(jù)，開發(fā)了一種名為gsMap的全新分析方法，成功描繪了與人類復雜疾病和性狀相關的細胞在組織中的空間分布圖。近日，相關研究成果發(fā)表于《自然》。

“過去，我們知道某些基因與疾病有關，但不知道這些基因在身體的哪個部位、哪種細胞里起作用。現(xiàn)在，gsMap能像GPS（全球定位系統(tǒng)）一樣，在組織中鎖定這些細胞的‘坐標’。”論文通訊作者楊劍打了個形象的比方。

給細胞裝上“GPS”

在遺傳學研究領域，全基因組關聯(lián)研究（GWAS）一直是解析復雜疾病遺傳基礎的關鍵工具。通過對比數(shù)萬甚至數(shù)十萬人的基因組數(shù)據(jù)，科學家們已發(fā)現(xiàn)大量與肥胖、糖尿病、精神疾病等復雜疾病相關的遺傳變異。

楊劍團隊在這一領域扎根10余年，開發(fā)了GCTA、SMR、OSCA等計算生物學分析軟件，并整合了一系列GWAS方法。在這一過程中，團隊發(fā)現(xiàn)，雖然GWAS能夠鑒定與復雜疾?。ㄐ誀睿┫嚓P的遺傳變異，但這些變異如何通過人體組織中特定位置的細胞影響疾病的發(fā)生和發(fā)展，仍是當前人類遺傳學研究中的未解之謎。

論文第一作者、西湖大學博士研究生宋立陽向《中國科學報》解釋：“相同的細胞類型，在不同位置對疾病的影響可能不同。確定與疾病相關的細胞在組織中的具體位置，可以幫助我們追溯疾病的源頭?！?/p>

近年來，空間轉錄組學（ST）的發(fā)展為這一研究領域帶來了新希望。

“我們一直知道這一研究方向的重要性，但缺乏合適的數(shù)據(jù)來推進?！睏顒χ赋觯斑^去幾年間，空間轉錄組技術取得了快速進展，提供了大量的相關數(shù)據(jù)?！?/p>

研究發(fā)現(xiàn)，空間轉錄組技術能夠提供細胞的基因表達譜和在組織樣本中的空間位置信息。通過將全基因組關聯(lián)研究的“基因-疾病”關聯(lián)與ST的“基因-細胞”信息結合，團隊開發(fā)了一種新的分析方法——gsMap。

“具體而言，gsMap首先為每個細胞識別一組‘標簽基因’，這些基因在特定細胞中高表達，成為細胞的‘身份證’。”論文共同第一作者、西湖大學博士研究生陳文浩表示，以這些基因為橋梁，通過人類遺傳學方法，將全基因組關聯(lián)研究和空間轉錄組數(shù)據(jù)相結合，構建疾病、性狀與細胞的關聯(lián)。通過這種方式，gsMap能夠在單細胞水平上描繪出疾病相關細胞在組織中的空間分布。

就像給細胞裝上“GPS”，gsMap可以繪制出與人類復雜疾病或性狀相關的細胞在組織中的具體位置和分布。

找到“藏身之處”

“借助gsMap，我們能夠在組織里找到與疾病相關細胞的‘藏身之處’。”楊劍向《中國科學報》解釋，“gsMap并非探究疾病發(fā)生后細胞的變化，而是識別哪些細胞可能是疾病發(fā)生的源頭。這有助于我們更清晰地了解疾病在體內(nèi)的發(fā)生機制，為疾病的早期診斷和干預提供可能?！?/p>

gsMap不僅能鎖定與疾病相關的組織區(qū)域，還能精細到單個細胞的級別。楊劍打了個比方：“這就好比在一個擁有百萬人口的城市中，不僅能找到犯罪率高的區(qū)域，還能精確到某棟樓里的某個住戶?！?/p>

這種方法不受物種限制，能夠將人類的GWAS數(shù)據(jù)映射到動物的ST數(shù)據(jù)上。在小鼠胚胎的空間轉錄組數(shù)據(jù)里，楊劍團隊通過gsMap重現(xiàn)了多種已知的細胞與性狀關聯(lián)模式。研究顯示，與智商關系密切的細胞大多分布在大腦，與血紅蛋白濃度相關的細胞主要集中在肝臟，而與身高相關的細胞則分布在軟骨……

“我們可以在動物中找到與人類疾病相關的細胞，為建立更準確的疾病模型提供可能。”宋立陽表示。

僅僅是一個開始

找到基因變異的細胞定位后，gsMap如何幫助治療或預防疾病呢？

楊劍告訴《中國科學報》：“gsMap可以幫助研究人員確定疾病發(fā)生的關鍵細胞類型以及它們在組織中的具體位置，使針對性的治療成為可能。”

在研究精神分裂癥、抑郁癥等復雜腦疾病及智商等性狀時，團隊借助gsMap探索了不同腦區(qū)與精神疾病及認知功能相關的細胞。他們發(fā)現(xiàn)，谷氨酸能神經(jīng)元在多種腦疾病和性狀中關聯(lián)顯著。結合藥物數(shù)據(jù)庫，他們發(fā)現(xiàn)內(nèi)側前額葉深部的高表達基因在精神藥物靶點基因中的富集程度是其他大腦皮層區(qū)域的16倍，凸顯了該腦區(qū)對抑郁癥干預和靶向治療的關鍵作用。

在藥物研發(fā)方面，楊劍指出，gsMap能確定與疾病相關的細胞靶點，為開發(fā)更有效的藥物提供可能的方向。

如果將來這一研究成果可以應用，復雜疾病的治療將無須全身給藥，而是定向遞送到特定細胞類型和位置，從而減少副作用并提高治療效果。楊劍形象地比喻道：“這就像導彈精準打擊某個具體目標，而非無差別地轟炸整座城市?！?/p>

20余年來，楊劍一直專注于復雜性狀的遺傳基礎領域。他認為，確定基因如何影響復雜疾病，不僅是科學問題，更具有重要的社會意義。

楊劍指出，在科學層面，理解人與人之間的基因差異，以及這些差異如何影響疾病的發(fā)生和發(fā)展，直接關系到對疾病的理解與治療效果；在社會層面，在全球老齡化進程加速的背景下，慢性疾病的負擔越發(fā)沉重，如果這些復雜疾病的病因難以探究和根除，就會給社會經(jīng)濟和人民健康帶來巨大壓力。

因此，確定哪些基因對疾病有重要影響，這些基因在哪些細胞中起作用，以及在身體的哪個部位分布，是當前亟須回答的關鍵問題。

楊劍表示：“我們的研究僅僅是一個開始。隨著研究的不斷深入，我們期待更多的科研人員、醫(yī)療機構和相關行業(yè)參與進來，開辟新的研究方向和應用途徑，為復雜疾病的預防和治療提供新策略，為提高全球公共健康水平作出貢獻?！?/p>

相關論文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-025-08757-x

來源：中國科學報