近日，哈佛醫(yī)學(xué)院Blavatnik研究所的科學(xué)家在頂級(jí)期刊《Cell》發(fā)表研究，首次揭示了一種名為Integrator的基因讀取質(zhì)量控制機(jī)制失效后會(huì)在細(xì)胞內(nèi)引發(fā)一系列異常，最終可能導(dǎo)致癌癥、神經(jīng)退行性疾病等嚴(yán)重疾病。

Integrator突變帶來(lái)的“隱形傷害”

該研究由哈佛醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)與分子藥理學(xué)教授Karen Adelman領(lǐng)導(dǎo)，其團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)Integrator蛋白復(fù)合體發(fā)生突變時(shí)，細(xì)胞內(nèi)會(huì)大量堆積異常的、未成熟的RNA分子。這些“殘次品”RNA不僅未能正確完成基因的轉(zhuǎn)錄過(guò)程，還含有本應(yīng)被剪除的內(nèi)含子序列（introns），給細(xì)胞帶來(lái)持續(xù)性壓力。

“以往我們關(guān)注的都是成熟、全長(zhǎng)的RNA分子，而這次我們發(fā)現(xiàn)，被大多數(shù)研究忽略的不完全RNA，可能才是真正導(dǎo)致疾病癥狀的元兇?！盇delman表示。

不合格“參賽者”破壞基因“馬拉松”

在正常細(xì)胞中，Integrator充當(dāng)著一種“審查官”的角色，確保讀取基因的轉(zhuǎn)錄機(jī)器能順利“跑完全程”，尤其是在應(yīng)對(duì)非常長(zhǎng)的基因時(shí)至關(guān)重要。

Adelman打了個(gè)形象的比喻：“就像波士頓馬拉松不會(huì)讓未經(jīng)篩選的跑者上場(chǎng)一樣，基因也需要確保只有合格的轉(zhuǎn)錄機(jī)器才能開(kāi)始。但一旦Integrator出錯(cuò)，就可能讓‘跑不動(dòng)’的機(jī)器也混進(jìn)來(lái)，結(jié)果就是RNA讀到一半就掉鏈子了。”

異常RNA誤觸病毒警報(bào)，誘發(fā)細(xì)胞全面應(yīng)激反應(yīng)

更令人震驚的是，這些異常RNA不僅未被細(xì)胞及時(shí)清除，還可折疊成雙鏈RNA（double-stranded RNA）結(jié)構(gòu)，通常這是細(xì)胞識(shí)別病毒入侵的標(biāo)志。于是，細(xì)胞啟動(dòng)了一種叫做整合應(yīng)激反應(yīng)（Integrated Stress Response, ISR）的機(jī)制，導(dǎo)致細(xì)胞進(jìn)入持續(xù)性“警戒”狀態(tài)。

研究團(tuán)隊(duì)在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和患者組織樣本中均發(fā)現(xiàn)，攜帶Integrator突變的細(xì)胞中，這一應(yīng)激反應(yīng)顯著活躍。而長(zhǎng)期的ISR激活已被證實(shí)與衰老、神經(jīng)退行性變、腫瘤等多種疾病密切相關(guān)。

PKR抑制劑帶來(lái)潛在治療希望

好消息是，研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞內(nèi)一種識(shí)別雙鏈RNA的分子**PKR（蛋白激酶R）是觸發(fā)應(yīng)激反應(yīng)的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。使用PKR抑制劑可有效緩解細(xì)胞壓力反應(yīng)，為未來(lái)可能的治療方向提供了希望。令人振奮的是，已有多種PKR抑制劑處于開(kāi)發(fā)階段，其中包括二甲雙胍（metformin）**等已上市藥物也展現(xiàn)出一定抑制PKR的能力。

或?yàn)槎喾N“難解”疾病提供新解釋

這項(xiàng)工作不僅幫助解釋了Integrator突變相關(guān)患者的復(fù)雜癥狀，也可能為其他轉(zhuǎn)錄調(diào)控異常引發(fā)的疾病提供全新研究方向。

過(guò)去，醫(yī)生在面對(duì)某些基因突變與臨床癥狀無(wú)法對(duì)應(yīng)的患者時(shí)常常陷入困惑。而今，“雙鏈異常RNA”可能成為解鎖這些“謎題”的新鑰匙。Adelman指出，如果患者在轉(zhuǎn)錄調(diào)控相關(guān)基因上發(fā)現(xiàn)突變，但癥狀無(wú)法用傳統(tǒng)機(jī)制解釋，“也許可以將異常RNA列入診斷清單”。

此外，研究還指出，神經(jīng)元基因往往是人類(lèi)基因組中最長(zhǎng)的一類(lèi)，這可能解釋了為何Integrator突變對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)傷害尤為顯著。

參考文獻(xiàn)：Apoorva Baluapuri et al, Integrator loss leads to dsRNA formation that triggers the integrated stress response,?Cell?(2025).?DOI: 10.1016/j.cell.2025.03.025

編輯：王洪

排版：李麗