美國德克薩斯大學西南醫(yī)學中心（UT Southwestern Medical Center）的一項最新研究發(fā)現(xiàn)，一種基因突變可導致兩個基因融合，從而驅(qū)動包括侵襲性腎癌在內(nèi)的多種癌癥的發(fā)生。研究顯示，這些融合蛋白通過形成蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡，改變細胞內(nèi)的基因表達機制，進而誘發(fā)腫瘤。相關(guān)成果近日發(fā)表在《Cell》雜志上，有望為治療侵襲性腎癌以及其他癌種帶來新思路。

“我們的研究揭示了不同癌癥中致病性融合基因（oncofusions）所共享的一種共同分子機制，也為開發(fā)潛在的治療靶點提供了方向?！北狙芯康墓餐ㄓ嵶髡?、本中心西蒙斯綜合癌癥中心成員Benjamin Sabari博士表示。

此次研究的第一作者為Lyons博士（現(xiàn)為斯坦福大學博士后研究員）和Prashant Pradhan博士（德州西南醫(yī)學中心博士后研究員），兩人曾在Sabari博士課題組共事。

染色體易位導致的基因融合（oncofusion）在多種癌癥中并不罕見，約有17%的惡性腫瘤與此有關(guān)。但這些融合蛋白為何具有致癌能力，目前尚未完全厘清。研究團隊聚焦于“易位型腎細胞癌”（translocation renal cell carcinoma，簡稱tRCC）——這是一種高度侵襲性腎癌，占成人腎癌的4%左右，是兒童最常見的腎癌類型。

在約三分之二的tRCC病例中，致癌因素是TFE3轉(zhuǎn)錄因子基因與PRCC、ASPL或SFPQ三者之一的融合。這些基因在功能上看似并無共通之處，因此TFE3為何傾向于與它們?nèi)诤?，以及這種融合如何導致癌變，一直是未解之謎。

為了破解這個謎題，研究團隊利用來自德州西南醫(yī)學中心腎癌項目的患者樣本進行分析，發(fā)現(xiàn)TFE3融合蛋白在細胞內(nèi)能形成“生物分子凝聚體”（biomolecular condensates），而正常的TFE3蛋白則不會。這表明，盡管融合基因的伴侶不同，但它們都具備促成凝聚體形成的潛能。

此前Sabari團隊的研究表明，凝聚體可以通過選擇性地招募轉(zhuǎn)錄調(diào)控蛋白，來調(diào)控特定基因的表達。此次他們進一步驗證，TFE3融合蛋白所形成的凝聚體確實可以富集RNA聚合酶II——這一關(guān)鍵酶負責將DNA轉(zhuǎn)錄為RNA，是蛋白質(zhì)合成的第一步。

研究人員進一步發(fā)現(xiàn)，TFE3融合蛋白之所以能與RNA聚合酶II結(jié)合，是因為其氨基酸序列中富含可與該酶發(fā)生化學作用的特定殘基。通過對比正常TFE3與融合版本的氨基酸組成，并進行突變交換實驗，研究人員證實了這些特定氨基酸在誘導RNA聚合酶II結(jié)合和異常基因轉(zhuǎn)錄中的關(guān)鍵作用。

更令人關(guān)注的是，當研究人員人為改變正常TFE3，使其擁有融合版本中的“關(guān)鍵氨基酸”，細胞便表現(xiàn)出癌變特征——包括增殖加快、侵襲性增強和遷移性提升。這也進一步印證了融合蛋白通過調(diào)控RNA聚合酶II，引導癌變相關(guān)基因表達的機制。

研究團隊還分析了多個癌癥中已知的融合基因突變，發(fā)現(xiàn)這些融合蛋白中也存在類似TFE3融合蛋白的氨基酸特征，并同樣具備富集RNA聚合酶II的能力。這一發(fā)現(xiàn)暗示，這一機制可能廣泛存在于多種癌癥中。

“如果能找到方法阻斷這些異常的蛋白質(zhì)互作，或許就能為這類融合驅(qū)動型癌癥帶來全新的治療策略?！盨abari博士表示，他的團隊接下來將繼續(xù)致力于開發(fā)相應的干預方法。

參考文獻：Heankel Lyons et al, RNA polymerase II partitioning is a shared feature of diverse oncofusion condensates,?Cell?(2025).?DOI: 10.1016/j.cell.2025.04.002

編輯：王洪

排版：李麗