發(fā)表于《自然·神經(jīng)科學(xué)》（Nature Neuroscience）

麻省總醫(yī)院布萊根分院（Mass General Brigham）與紐約州立大學(xué)上州醫(yī)科大學(xué)（SUNY Upstate Medical University）的研究團(tuán)隊(duì)，近日利用先進(jìn)的單核RNA測序技術(shù)（single-nuclei RNA sequencing，簡稱snRNA-seq）和廣泛使用的阿爾茨海默病小鼠模型，發(fā)現(xiàn)了在運(yùn)動干預(yù)中對大腦響應(yīng)最顯著的特定細(xì)胞類型。這項(xiàng)研究也在人體樣本中得到了驗(yàn)證，進(jìn)一步揭示了運(yùn)動與大腦健康之間的分子聯(lián)系，并指出了潛在的藥物研發(fā)方向。

“我們早就知道運(yùn)動對大腦有保護(hù)作用，但此前并不清楚是哪些細(xì)胞在發(fā)揮作用，背后的分子機(jī)制也不明確，”該研究資深作者、獸醫(yī)學(xué)博士、神經(jīng)科學(xué)家Christiane D. Wrann表示。她領(lǐng)導(dǎo)著麻省總醫(yī)院心血管研究所與麥凱恩腦健康中心的運(yùn)動神經(jīng)保護(hù)項(xiàng)目（Program in Neuroprotection in Exercise）。

“現(xiàn)在，我們繪制出了一張?jiān)敿?xì)的‘腦圖’，顯示出在阿爾茨海默病中，運(yùn)動如何影響記憶中樞——海馬體內(nèi)的主要細(xì)胞類型。”

研究聚焦于海馬體中一個在阿爾茨海默病早期即受損的重要區(qū)域。通過snRNA-seq技術(shù)，研究人員能在單個細(xì)胞層面分析基因活動，深入揭示阿爾茨海默病等復(fù)雜疾病的病理過程。

在實(shí)驗(yàn)中，研究團(tuán)隊(duì)讓阿爾茨海默病小鼠模型使用跑輪進(jìn)行鍛煉，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這些運(yùn)動小鼠在記憶能力上明顯優(yōu)于對照組。進(jìn)一步的分子分析顯示，運(yùn)動顯著改變了小膠質(zhì)細(xì)胞（microglia）——一種與疾病密切相關(guān)的腦細(xì)胞群體——以及一類新發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)血管相關(guān)星形膠質(zhì)細(xì)胞（neurovascular-associated astrocyte，簡稱NVA）的基因活性。這些NVA細(xì)胞與腦部血管密切相關(guān)，是本研究首次被識別的重要新細(xì)胞群體。

此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)代謝相關(guān)基因 Atpif1 在新生神經(jīng)元的產(chǎn)生中發(fā)揮著關(guān)鍵調(diào)控作用。

“我們能夠通過這些新發(fā)現(xiàn)的靶向基因調(diào)控新生神經(jīng)元的生成，這一成果充分說明了研究的潛力?！痹撗芯康谝蛔髡摺rann實(shí)驗(yàn)室博士后Joana Da Rocha表示。

為了驗(yàn)證這些發(fā)現(xiàn)是否適用于人類大腦，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步分析了一批人類阿爾茨海默病腦組織的大型數(shù)據(jù)庫，結(jié)果顯示與小鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)果高度一致。

“這項(xiàng)研究不僅幫助我們理解運(yùn)動如何具體改善大腦健康，也為未來開發(fā)針對特定細(xì)胞類型的阿爾茨海默病治療提供了方向?！惫餐Y深作者、SUNY上州醫(yī)科大學(xué)生物統(tǒng)計(jì)學(xué)家Nathan Tucker指出。

研究人員表示，這份基于單細(xì)胞分辨率的資源將為全球從事阿爾茨海默病預(yù)防與治療研究的學(xué)者提供重要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)與新線索。

參考文獻(xiàn)：da Rocha JF et al. Protective exercise responses in the dentate gyrus of Alzheimer’s disease mouse model revealed with RNA-single-nucleus sequencing,?Nature Neuroscience?(2025).?DOI: 10.1038/s41593-025-01971-w

編輯：王洪

排版：李麗