細(xì)胞要正常運(yùn)作，必須精準(zhǔn)讀取DNA序列。這一過(guò)程稱(chēng)為“基因表達(dá)”，它決定了哪些遺傳指令會(huì)被激活。然而，一旦這一機(jī)制出錯(cuò)，就可能激活錯(cuò)誤的基因區(qū)域，從而誘發(fā)癌癥或神經(jīng)發(fā)育障礙等疾病。

近日，日內(nèi)瓦大學(xué)（UNIGE）醫(yī)學(xué)系的研究人員發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)在調(diào)控基因表達(dá)中發(fā)揮關(guān)鍵作用的蛋白質(zhì)：MLF2 和 RBM15。這項(xiàng)突破性研究發(fā)表在《自然·通訊》（Nature Communications）雜志上，為開(kāi)發(fā)更有效、毒性更低的新療法提供了可能。

人類(lèi)的DNA總長(zhǎng)度接近兩米，但必須被壓縮進(jìn)直徑僅為10到100微米的細(xì)胞核中。這一壓縮任務(wù)由“染色質(zhì)”完成，它是由DNA與特定蛋白質(zhì)構(gòu)成的復(fù)雜結(jié)構(gòu)。然而，被壓縮后的DNA是“關(guān)閉”狀態(tài)，無(wú)法被細(xì)胞讀取。因此，細(xì)胞還需借助一類(lèi)染色質(zhì)重塑蛋白，精確地“打開(kāi)”特定區(qū)域，使得基因得以在正確的時(shí)間和空間被表達(dá)。

這類(lèi)通過(guò)染色質(zhì)調(diào)控基因開(kāi)啟與關(guān)閉的機(jī)制，被稱(chēng)為“表觀遺傳調(diào)控”。但當(dāng)染色質(zhì)錯(cuò)誤地暴露了不該開(kāi)啟的DNA區(qū)域時(shí)，細(xì)胞的正常功能就會(huì)受到干擾。日內(nèi)瓦大學(xué)醫(yī)學(xué)院遺傳醫(yī)學(xué)與發(fā)育系助理教授Simon Braun解釋說(shuō)：“在皮膚細(xì)胞中，如果打開(kāi)了錯(cuò)誤的染色質(zhì)區(qū)域，可能會(huì)激活促進(jìn)異常細(xì)胞生長(zhǎng)的基因，最終導(dǎo)致皮膚癌；而在發(fā)育中的神經(jīng)元中，這種調(diào)控失衡也可能與自閉癥等神經(jīng)發(fā)育障礙相關(guān)?！?/p>

為了識(shí)別出關(guān)鍵調(diào)控因子，研究團(tuán)隊(duì)利用了CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)，對(duì)超過(guò)2萬(wàn)個(gè)基因進(jìn)行敲除篩選。最終，他們鎖定了兩個(gè)與染色質(zhì)重塑密切相關(guān)的蛋白質(zhì)——MLF2與RBM15。這是首次發(fā)現(xiàn)它們?cè)谶@一過(guò)程中的調(diào)控作用。

“我們的研究顯示，MLF2和RBM15可能成為治療染色質(zhì)重塑失調(diào)相關(guān)疾病的潛在靶點(diǎn)?！?論文第一作者、博士生Hanna Schw?mmle表示，“這類(lèi)靶向治療手段，未來(lái)有望比現(xiàn)有療法毒性更低、效果更好。”

目前，研究團(tuán)隊(duì)的下一步計(jì)劃是評(píng)估抑制MLF2與RBM15是否能直接殺死癌細(xì)胞，或僅僅減緩其生長(zhǎng)速度。長(zhǎng)期目標(biāo)則是篩選出最有效的小分子藥物，糾正染色質(zhì)調(diào)控失衡，從而治療包括癌癥、自閉癥等在內(nèi)的多種疾病。

參考文獻(xiàn)：Hanna Schwaemmle et al, CRISPR screen decodes SWI/SNF chromatin remodeling complex assembly,?Nature Communications?(2025).?DOI: 10.1038/s41467-025-60424-x

編輯：王洪

排版：李麗