賓夕法尼亞大學(xué)與雪城大學(xué)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，大腦后腦區(qū)源自膠質(zhì)細(xì)胞的肽類物質(zhì)——十八碳肽（Octadecaneuropeptide，簡(jiǎn)稱ODN）能夠抑制食欲、改善血糖調(diào)節(jié)，同時(shí)不會(huì)引發(fā)惡心和嘔吐等副作用。這一發(fā)現(xiàn)揭示了背側(cè)迷走神經(jīng)復(fù)合體（dorsal vagal complex，DVC）中膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)元之間的新型信號(hào)軸，或可為肥胖和2型糖尿病治療開辟新途徑。

研究團(tuán)隊(duì)指出，腦干中的膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生ODN，這種信號(hào)肽在能量穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)中的具體作用此前尚不清楚。通過直接激活后腦中的ODN系統(tǒng)，科學(xué)家在肥胖動(dòng)物模型中觀察到體重下降、葡萄糖代謝增強(qiáng)以及胰島素抵抗降低的顯著效果。

值得注意的是，與目前靶向GLP-1受體的療法不同，ODN的這些代謝調(diào)節(jié)作用沒有伴隨惡心或嘔吐行為，這一點(diǎn)在具備嘔吐能力的動(dòng)物模型中得到了驗(yàn)證。

肥胖和2型糖尿病患者體內(nèi)存在著異常的生理“設(shè)定點(diǎn)”，使得脂肪儲(chǔ)存和血糖水平持續(xù)偏高，即使體重減輕，機(jī)體也會(huì)通過增加饑餓感和降低能量消耗來反彈；而糖尿病患者肝臟葡萄糖輸出在高血糖狀態(tài)下依然維持高水平，導(dǎo)致治療難度加大。這些生理設(shè)定點(diǎn)的剛性主要與中樞能量感知系統(tǒng)有關(guān)，腦內(nèi)下丘腦和DVC等區(qū)域負(fù)責(zé)感知循環(huán)和腸道營養(yǎng)信號(hào)，調(diào)節(jié)能量攝入與葡萄糖代謝。

研究進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了膠質(zhì)細(xì)胞（尤其是星形膠質(zhì)細(xì)胞和室管膜細(xì)胞）在能量平衡中的關(guān)鍵作用。星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)葡萄糖缺乏有響應(yīng)能力，能參與抑制攝食和調(diào)節(jié)血糖；室管膜細(xì)胞則能夠感知多種營養(yǎng)物質(zhì)并調(diào)節(jié)激素進(jìn)入大腦，包括胰島素和GLP-1受體激動(dòng)劑。兩者均在腦室附近產(chǎn)生ODN，該肽由苯二氮卓結(jié)合抑制因子（DBI）衍生而來。

這項(xiàng)發(fā)表于《Science Translational Medicine》的研究通過在大鼠、小鼠和麝鼠模型中注射ODN及其合成類似物三十二碳肽（TDN），系統(tǒng)評(píng)估了ODN對(duì)食欲、血糖耐受性、胰島素敏感性及激素反應(yīng)的影響。結(jié)果顯示，ODN能夠顯著減少肥胖動(dòng)物的食量和體重，改善葡萄糖耐受和胰島素敏感性，而不增加胰島素分泌。阻斷ODN受體則導(dǎo)致葡萄糖代謝惡化和基礎(chǔ)血糖升高。

在糖缺乏誘導(dǎo)的應(yīng)激狀態(tài)下，ODN預(yù)處理可減少攝食、緩解高血糖，同時(shí)降低胰高血糖素和游離脂肪酸水平，但不影響皮質(zhì)醇。研究還發(fā)現(xiàn)，飽食及GLP-1受體激動(dòng)劑exendin-4能夠上調(diào)DVC中DBI的mRNA表達(dá)，且阻斷ODN信號(hào)部分削弱了GLP-1受體激動(dòng)劑的食欲抑制作用，但不影響其引起的惡心行為。

TDN在肥胖小鼠中每日外周注射9天，可持續(xù)降低食欲，減重近5%。高胰島素-等血糖鉗夾實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，TDN治療組葡萄糖輸注率增加，肝臟葡萄糖產(chǎn)生減少。

作者總結(jié)認(rèn)為，DVC來源的ODN作為膠質(zhì)細(xì)胞釋放的營養(yǎng)信號(hào)，調(diào)節(jié)食欲、葡萄糖代謝和胰高血糖素分泌，且在不引發(fā)惡心或心血管副作用的情況下，顯著改善能量平衡和代謝狀況。ODN受體通路有望成為未來治療肥胖及2型糖尿病的新靶點(diǎn)，突破現(xiàn)有藥物因胃腸不良反應(yīng)限制的瓶頸。

這項(xiàng)研究為開發(fā)更安全、高效的代謝疾病治療方案提供了堅(jiān)實(shí)的科學(xué)依據(jù)。

參考文獻(xiàn)：Caroline E. Geisler et al, Hindbrain octadecaneuropeptide gliotransmission as a therapeutic target for energy balance control without nausea or emesis,?Science Translational Medicine?(2025).?DOI: 10.1126/scitranslmed.adu6764

編輯：王洪

排版：李麗