在腦健康研究領(lǐng)域，神經(jīng)元長(zhǎng)期被視為核心主角，但一項(xiàng)來自Gladstone研究所和加州大學(xué)舊金山分校（UCSF）的最新研究卻指出，真正操控諸如阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s）與中風(fēng)等神經(jīng)疾病遺傳風(fēng)險(xiǎn)的，或許是位于大腦邊界的“守門人”細(xì)胞——血管細(xì)胞和免疫細(xì)胞。

這項(xiàng)研究已發(fā)表于《Neuron》期刊，首次揭示了大量神經(jīng)系統(tǒng)疾病的遺傳變異并不作用于神經(jīng)元，而是發(fā)生在構(gòu)成血腦屏障的細(xì)胞中。研究負(fù)責(zé)人、Gladstone研究所的Andrew C. Yang博士指出：“我們希望這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)能引起更多人關(guān)注大腦邊界細(xì)胞的作用，它們可能才是疾病的真正舞臺(tái)?！?/p>

遺傳變異的謎團(tuán)：不是神經(jīng)元，而是“垃圾DNA”？

盡管基因組學(xué)已找出大量與神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)的遺傳變異，但超過90%的這些變異并不位于編碼蛋白的基因內(nèi)，而是在曾被稱作“垃圾DNA”的調(diào)控區(qū)域。這些區(qū)域其實(shí)充當(dāng)著“調(diào)光開關(guān)”，決定哪些基因在特定細(xì)胞中被開啟或關(guān)閉。

然而，科學(xué)家一直缺乏詳細(xì)的圖譜，無法準(zhǔn)確判定這些“開關(guān)”在哪些大腦細(xì)胞中起作用，也無法將這些發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為治療策略。

突破性技術(shù)：首次繪制大腦屏障細(xì)胞的遺傳風(fēng)險(xiǎn)圖譜

為解決這一難題，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種名為MultiVINE-seq的新技術(shù)，能夠從人類腦組織中溫和分離出血管細(xì)胞和免疫細(xì)胞，并同時(shí)測(cè)定它們的基因活性與染色質(zhì)可及性（即“開關(guān)”狀態(tài)）。研究覆蓋了來自健康與患病者的30個(gè)腦組織樣本。

通過與阿爾茨海默病、中風(fēng)等大規(guī)模遺傳數(shù)據(jù)整合，研究發(fā)現(xiàn)：很多疾病相關(guān)的遺傳變異并非作用于神經(jīng)元，而是集中在大腦的血管細(xì)胞和免疫細(xì)胞中。

“過去我們知道這些變異與疾病相關(guān)，但不清楚它們?cè)诖竽X中‘落點(diǎn)’何處。我們的研究首次顯示，它們大多作用于大腦的血管系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)?！闭撐牡谝蛔髡?strong data-start="903" data-end="921">Madigan Reid博士表示。

不同疾病，不同機(jī)制

研究的一個(gè)重要發(fā)現(xiàn)是：不同神經(jīng)疾病中，這些遺傳變異在大腦屏障系統(tǒng)中產(chǎn)生的作用完全不同。

• 中風(fēng)相關(guān)變異主要影響維持血管結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性的基因，可能導(dǎo)致血管壁結(jié)構(gòu)變?nèi)酢?/p>

• 而在阿爾茨海默病中，變異則激活調(diào)控免疫反應(yīng)的基因，暗示“過度免疫反應(yīng)”是關(guān)鍵病理。

在阿爾茨海默病相關(guān)變異中，研究特別關(guān)注PTK2B附近的一個(gè)常見變異，該變異存在于超過三分之一人群中，主要活躍于T細(xì)胞中。它會(huì)增強(qiáng)PTK2B的表達(dá)，可能促進(jìn)T細(xì)胞過度激活并滲入大腦，在大腦中與淀粉樣斑塊相互作用，誘發(fā)炎癥反應(yīng)。

令人振奮的是，PTK2B已是腫瘤治療中的藥物靶點(diǎn)，這為阿爾茨海默病的藥物開發(fā)開辟了新方向。

從“外部”保護(hù)大腦：全新防線與干預(yù)窗口

研究團(tuán)隊(duì)指出，大腦的“守門人”細(xì)胞位于大腦與全身環(huán)境的交界處，因此極易受到生活方式和環(huán)境因素的影響。這些外部因素可能與遺傳風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，從而誘發(fā)疾病。

同時(shí)，這些細(xì)胞的“邊界位置”也賦予它們成為新型藥物靶點(diǎn)的潛力：未來的治療藥物可能無需穿越血腦屏障，而是從“外部”加強(qiáng)大腦的防御機(jī)制。

Yang博士總結(jié)道：“這項(xiàng)研究讓我們重新審視了血管細(xì)胞與免疫細(xì)胞在大腦中的核心地位。它們不僅是大腦的第一道防線，也可能成為我們對(duì)抗腦部疾病的最有力突破口?！?/p>

參考文獻(xiàn)：Madigan M. Reid et al, Human brain vascular multi-omics elucidates disease-risk associations,?Neuron?(2025).?DOI: 10.1016/j.neuron.2025.07.001

編輯：王洪

排版：李麗