《Nature Communications》：miR-150/TET3途徑調控小鼠和人非典型單核細胞亞群的產(chǎn)生

IF：12.353

2018-12-21

非典型單核細胞亞群可能來源于典型單核細胞分化，并且各亞群的比例受到嚴格控制。這種重新分區(qū)的去調節(jié)作用可以在多種人類疾病中觀察到，包括慢性粒單核細胞白血?。–MML），其非典型單核細胞數(shù)量相對于健康對照顯著降低。法國國家健康與醫(yī)學研究院（INSERM）的研究人員發(fā)現(xiàn)hsa-miR-150的表達水平通過CMML單核細胞中譜系特異性啟動子的甲基化而下調。Mir150敲除小鼠在非典型單核細胞中表現(xiàn)出細胞自主缺陷。pulldown實驗表明Ten-Eleven-Translocation-3（TET3）mRNA作為典型人類單核細胞中hsa-miR-150的靶標。并發(fā)現(xiàn)Tet3敲除小鼠產(chǎn)生更多數(shù)量的非典型單核細胞。該研究結果確定了miR-150/TET3軸參與非典型單核細胞的產(chǎn)生。
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Fig1. TET3 is a miR-150 target involved in monocyte subset differentiation.
原文：Selimoglu-Buet D, Rivière J, Ghamlouch H, et al. A miR-150/TET3 pathway regulates the generation of mouse and human non-classical monocyte subset[J].?Nature Communications，2018.

《Nature Communications》：癌癥來源的外泌體miR-25-3p通過誘導血管通透性和血管生成來促進轉移前微環(huán)境的形成

IF:12.353

2018-12-19

癌癥來源的外泌體被認為是癌癥誘導的轉移前微環(huán)境形成的主要驅動因素，但其機制尚不清楚。本研究顯示miR-25-3p是一種促進結直腸癌（CRC）轉移的miRNA，可以通過外泌體從CRC細胞轉移到內(nèi)皮細胞。外泌體miR-25-3p通過靶向KLF2和KLF4調節(jié)VEGFR2、ZO-1、occludin和Claudin5在內(nèi)皮細胞中的表達，從而促進血管通透性和血管生成。此外，CRC細胞外泌體miR-25-3p可顯著誘導血管滲漏并增強小鼠肝臟和肺中的CRC轉移。另外，循環(huán)外泌體miR-25-3p在CRC轉移患者中的表達水平顯著高于無轉移的患者。研究表明，外泌體miR-25-3p參與轉移前的微環(huán)境形成，可用作CRC轉移的血液生物標志物。
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Fig2. Schematic diagram of the role of CRC-secreted miR-25-3p in pre-metastatic niche formation.
原文：Zeng Z, Li Y, Pan Y, et al. Cancer-derived exosomal miR-25-3p promotes pre-metastatic niche formation by inducing vascular permeability and angiogenesis[J].?Nature Communications, 2018, 9(1): 5395.

《JAMA Neurology》：新生兒缺氧缺血性腦病中臍帶血MicroRNA表達變化的驗證

IF：11.46

2018-12-28

重要性：新生兒缺氧缺血性腦病(HIE)仍然是神經(jīng)功能障礙的重要原因。在有限的治療時間內(nèi)確定適合低溫治療(TH)的嬰兒變得十分困難。臨床醫(yī)生還沒有一種可靠的生物化學標記物。目的：鑒定一組候選microRNA（miRNA）以評估圍產(chǎn)期窒息（PA）后腦病的發(fā)展和嚴重程度。主要成果及措施：臍帶全血miRNA表達的改變

結果：從170名新生兒中納入160名進行最終分析。BiHiVE1（缺氧缺血性腦病生物標志物研究）隊列包括87名嬰兒（21名對照嬰兒，39名嬰兒患有PA，27名嬰兒患有HIE），BiHiVE2包括73名嬰兒（對照[n=22]，PA [n=26]和HIE [n=25] ）。BiHiVE1和BiHiVE2的中位年齡分別為40周（四分位距[IQR]，39-41周）和40周（IQR，39-41周），其中BiHiVE1和BiHiVE2分別包括56名男孩和31名女孩，45名男孩和28名女孩。在BiHiVE1中，鑒定了12個候選miRNAs，并且選擇其中7個miRNAs在BiHiVE2中進行驗證。BiHiVE2隊列顯示出3個miRNAs的一致性改變；與健康對照嬰兒相比，HIE嬰兒中的miR-374a-5p降低（中位數(shù)相對定量，0.38; IQR，0.17-0.77 vs 0.95; IQR，0.68-1.19; P=0.009），PA嬰兒中的miR-376c-3p下降（中位數(shù)為0.42; IQR，0.21-0.61 vs 0.90; IQR，0.70-1.30; P=0.004），mir-181b-5p在符合TH的嬰兒中下降（中位數(shù)，0.27; IQR，0.14-1.41）vs 1.18; IQR，0.70-2.05; P=0.02）。

結論和意義：在PA和HIE新生兒的臍帶血中檢測到miRNA表達的改變。這些miRNA可以幫助診斷標志物在出生時早期檢測HIE和PA。

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Fig3. Altered Relative Expression Levels in MicroRNA (miRNA) From the Biomarkers in Hypoxic-Ischemic Encephalopathy (BiHIVE1) Discovery Cohort and BiHiVE2 Validation Cohort Across Groups.
原文：O’Sullivan M P, Looney A M, Moloney G M, et al. Validation of Altered Umbilical Cord Blood MicroRNA Expression in Neonatal Hypoxic-Ischemic Encephalopathy[J].?JAMA Neurology, 2018.

《Journal of Pineal Research》：MicroRNA-7通過作為豬松果腺中瘦素和去甲腎上腺素信號通路之間的連接分子來抑制褪黑激素的合成

IF：11.613

2019-1-8

MicroRNAs，包括microRNA-7（miR-7），是許多基因表達和相關生物學過程的重要調節(jié)因子。褪黑激素是調節(jié)晝夜節(jié)律和季節(jié)性節(jié)律的關鍵激素，其中涉及去甲腎上腺素（NE）、瘦素等多種正、負調節(jié)因子。然而，這些因素之間的相互作用及其機制仍有待闡明。本研究的目的是通過體外和體內(nèi)實驗在豬松果腺中（農(nóng)業(yè)和生物醫(yī)學研究的重要動物模型）鑒定miR-7在調節(jié)褪黑激素合成和分泌中的功能和相關機制。研究結果表明，miR-7在豬松果腺細胞中特異性表達，并負調節(jié)褪黑激素的合成。進一步的功能研究表明，miR-7的動態(tài)表達水平與全天的褪黑激素水平相反，并且抑制豬松果腺細胞中內(nèi)源性miR-7使得芳烷基胺N-乙酰轉移酶（AANAT）表達水平顯著增加80.0％（P=0.0031）和褪黑激素水平顯著增加81.0％（P=0.0421），而miR-7過表達則使AANAT表達下調38.6％（P=0.0004）和褪黑激素水平下調37.6％（P=0.0212）。此外，瘦素通過JAK/STAT3信號通路上調miR-7表達，并且通過體內(nèi)腦室內(nèi)注射瘦素可使豬松果腺中miR-7表達增加80.0％（P=0.0044），褪黑激素水平較對照組降低57.1% (P=0.0060)。miR-7通過與Raf1的3’-UTR結合來抑制褪黑激素的合成。此外，研究結果表明RAF1/MEK/ERK信號通路介導NE誘導的AANAT表達，而瘦素通過miR-7減弱NE’s的功能?？傊?，研究結果表明，瘦素通過激活JAK/STAT3信號通路以增加miR-7的表達，miR-7作為負調節(jié)分子，通過靶向Raf1抑制NE激活的RAF1/MEK/ERK信號通路，導致AANAT表達降低和褪黑激素合成下降。這些發(fā)現(xiàn)表明，miR-7是褪黑激素合成的新型負調節(jié)因子，并與豬松果腺中瘦素和NE介導的信號通路有關，這將有助于理解褪黑素產(chǎn)生的生物節(jié)律。
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Fig4. Illustrative model of miR-7-mediated effect of leptin and NE signaling pathways on Aanat transcription and melatonin synthesis in the porcine pineal gland.
原文：Qiu J, Zhang J, Zhou Y, et al. MicroRNA-7 inhibits melatonin synthesis by acting as a linking molecule between leptin and norepinephrine signaling pathways in pig pineal gland[J]. Journal of Pineal Research, 2019.

《Clinical Cancer Research》：miRNA-338-5p和miRNA-421的表觀遺傳沉默驅動SPINK1陽性前列腺癌

IF：10.199

2018-12-26

目的：絲氨酸肽酶抑制劑Kazal 1型 (SPINK1)過表達是第二大復發(fā)性和侵襲性前列腺癌(PCa)亞型。然而，SPINK1在PCa中的潛在分子機制和病理生物學機制尚不清楚。實驗設計：利用microRNA預測工具檢測SPINK1-3’UTR的miRNA結合情況。熒光素酶報告基因測定證實候選的miR-338-5p/miR-421與SPINK1-3’UTR的結合。此外，使用基于細胞的功能分析和小鼠異種移植模型評估m(xù)iR-338-5p/-421過表達癌細胞（SPINK1-陽性）的致癌特性。通過全面基因表達譜分析揭示miR-338-5p/-421改變的生物學途徑。使用免疫組織化學和RNA原位雜交分別在PCa患者的組織微陣列上進行SPINK1和EZH2表達檢測。采用染色質免疫沉淀測定以檢查EZH2在miR-338-5p/-421調節(jié)區(qū)域上的占有率。在PCa細胞系和患者標本上進行亞硫酸氫鹽測序和甲基化DNA免疫沉淀。結果：本研究確定了miRNA-338-5p/-421在SPINK1轉錄后調控中的關鍵作用。SPINK1陽性細胞中miRNA-338-5p/-421的異位表達消除了致癌特性，包括細胞周期進展、干性和耐藥性，并且在小鼠模型中減輕了腫瘤負荷和遠處轉移。重要的是，研究結果顯示SPINK1陽性PCa患者表現(xiàn)出EZH2表達的增加，表明其在miRNA-338-5p/-421的表觀遺傳沉默中的作用。此外，在SPINK1陽性PCa細胞和患者標本中miR-338-5p/-421的調節(jié)區(qū)域上存在CpG二核苷酸DNA甲基化標記證實了表觀遺傳沉默。

結論：研究結果顯示miRNA-338-5p/-421在SPINK1陽性PCa中表觀遺傳沉默，而使用表觀遺傳藥物或合成模擬物恢復這些miRNA的表達可以消除SPINK1介導的腫瘤發(fā)生。

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Fig5. Illustration depicting the molecular mechanism involved in EZH2-mediated epigenetic silencing of miR-338-5p and miR-421 in SPINK1-positive prostate cancer.
原文：Bhatia V, Yadav A, Tiwari R, et al. Epigenetic silencing of miRNA-338-5p and miRNA-421 drives SPINK1-positive prostate cancer[J].?Clinical Cancer Research, 2018: clincanres. 3230.2018.

《Clinical Cancer Research》：5個MicroRNA標簽可預測HPV感染陰性頭頸癌患者的生存和疾病控制

IF：10.199

2019-1-10

目的：HPV陰性頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC）與不良預后相關，而獨立的預后標志物仍有待確定。結果：對DKTK-ROG（接受局部晚期HPV陰性HNSCC手術，并在8家不同的醫(yī)院接受了放化療的患者）和LMU-KKG（獨立單中心患者）患者中位隨訪時間為5.1年和5.3年，5年無復發(fā)率分別為63.5％和75.3％。5個miRNA標簽（hsa-let-7g-3p、hsa-miR-6508-5p、hsa-miR-210-5p、hsa-miR-4306和hsa-miR-7161-3p）可預測無復發(fā)DKTK-ROG （HR 4.42,95％CI 1.98-9.88，P<0.001），這在LMU-KKG中得到證實（HR 4.24,95％CI 1.40-12.81，P=0.005）。該標簽還可預測總生存期（HR 3.03,95％CI 1.50-6.12，P=0.001），無復發(fā)生存期（HR 3.16,95％CI 1.65-6.04，P<0.001）和疾病特異性生存期（HR 5.12，95％CI 1.88-13.92，P<0.001），均在LMU-KKG數(shù)據(jù)中得到證實。對相關協(xié)變量的調整維持了miRNA標簽預測的所有終點。兩個樣本的遞歸分區(qū)分析將分類患者合并為低（n=17），低-中（n=80），高-中（n=48）或高風險（n=17）復發(fā)（P <0.001）。結論：5個miRNA標簽是HPV陰性HNSCC患者疾病復發(fā)和存活的強有力且獨立的預后因素。
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Fig6: Freedom from recurrence stratified by risk according to the five-miRNA-signature: miRNA expression and Kaplan-Meier curves in the DKTK-ROG (training set) and the LMU-KKG (validation set) sample.
原文：Hess J, Unger K, Maihoefer C, et al. A Five-MicroRNA Signature Predicts Survival and Disease Control of Patients with Head and Neck Cancer Negative for HPV Infection[J].?Clinical Cancer Research, 2019.

《Translational Stroke Research》：缺氧誘導的MicroRNA-212/132通過抑制人和小鼠腦微血管內(nèi)皮細胞中的緊密連接相關蛋白改變血腦屏障完整性

IF：8.266

2019-1-8

血腦屏障（BBB）完整性是中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）穩(wěn)態(tài)的重要組成部分之一。microRNAs（miRs）已被證明在許多CNS疾病如中風和創(chuàng)傷性腦損傷中發(fā)揮重要作用。MiR-212/132在CNS中高度表達，但其在BBB中的作用尚未明確。因此，本研究分析了miR-212/132在缺氧小鼠和人腦微血管內(nèi)皮細胞（BMEC）以及創(chuàng)傷后小鼠和人腦組織以及血清外泌體中的表達。通過原位雜交在腦毛細血管中檢測到MiR-212/132表達，并且在缺氧BMEC中增加至10倍。 BMEC中pre-miR-212/132的過表達降低了屏障性能并減少了細胞劃痕測定中BMEC的遷移。研究人員鑒定并驗證了緊密連接蛋白claudin-1（Cldn1）、連接粘附分子3（Jam3）和緊密連接相關蛋白1（Tjap1）作為miR-212/132的潛在靶標。miRs的過表達導致Cldn1、Jam3和Tjap1的mRNA和蛋白質表達的降低，這可以通過相應的anti-miR挽救?？傊狙芯繉iR-212/132鑒定為缺氧BBB的關鍵參與者。此外，提出了三個新的miR-212/132直接靶標參與miR-212/132介導的BBB特性的影響。
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Fig7. Effects of over-expression of miR-212/132 precursors (pre-) and inhibitors (anti-) on mRNA and protein expression of target genes in cEND cells as compared to the effects of scrambled (scr) controls.
原文：Burek M, K?nig A, Lang M, et al. Hypoxia-Induced MicroRNA-212/132 Alter Blood-Brain Barrier Integrity Through Inhibition of Tight Junction-Associated Proteins in Human and Mouse Brain Microvascular Endothelial Cells[J].Translational Stroke Research, 2019.來源：銳博生物一起來盤點miRNA最新研究進展(20190111)-肽度TIMEDOO