《Cell》：LincGET的不對稱表達影響2-細胞期小鼠胚胎的細胞命運

IF：31.398

2018-12-13

在早期哺乳動物胚胎中，尚不清楚第一次細胞命運偏倚最初是如何觸發(fā)并向細胞命運分離放大的。來自中國科學(xué)院動物研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)長鏈非編碼RNA LincGET在2細胞期至4細胞期小鼠胚胎的細胞核中瞬時和不對稱地表達。在一個2細胞卵裂球中過表達LincGET會使其后代主要偏向于內(nèi)細胞團（ICM）的命運。機制上，LincGET通過與CARM1的物理結(jié)合，促進CARM1的核定位，進一步增加H3R26me (組蛋白H3精氨酸26位點的一甲基化)的水平，激活I(lǐng)CM特異性基因表達，上調(diào)轉(zhuǎn)座子，并增加全基因組的染色質(zhì)可及性。同時過表達LincGET并使Carm1缺失，則不再偏向胚胎命運，表明LincGET對ICM譜系的指導(dǎo)作用取決于CARM1。因此，本研究結(jié)果確定LincGET是已知最早的可以影響哺乳動物2細胞期胚胎細胞命運的譜系調(diào)節(jié)因子之一。
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Fig1. ICM bias model of the LincGET-CARM1 complex.
原文：Wang J, Wang L, Feng G, et al. Asymmetric Expression of LincGET Biases Cell Fate in Two-Cell Mouse Embryos[J].?Cell, 2018.

《Nature Genetics》：位于核區(qū)室中的近端長鏈非編碼RNA可引發(fā)免疫基因的強烈轉(zhuǎn)錄

IF:27.125

2018-12-10

在免疫訓(xùn)練過程中，組蛋白H3賴氨酸4位點的三甲基化(H3K4me3)在免疫相關(guān)基因啟動子上的積累是強烈轉(zhuǎn)錄的基礎(chǔ)。然而，其分子基礎(chǔ)仍不清楚。南非開普敦大學(xué)（University of Cape Town）的研究人員定義了發(fā)現(xiàn)三維染色質(zhì)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)使免疫基因能夠與一組長鏈非編碼RNAs (lncRNAs)進行染色體接觸，將其定義為免疫基因啟動lncRNAs (IPLs)。研究顯示典型IPL UMLILO通過順式作用指導(dǎo)含WD重復(fù)序列蛋白5（WDR5）-混合譜系白血病蛋白1（MLL1）復(fù)合物穿過趨化因子啟動子，促進其H3K4me3表觀遺傳啟動。這種機制在幾種訓(xùn)練過的免疫基因中可共用。由β-葡聚糖介導(dǎo)的訓(xùn)練通過上調(diào)IPLs（IPLs是以依賴于活化T細胞的核因子的方式進行上調(diào)）來進行表觀遺傳學(xué)重編程免疫基因。小鼠趨化因子拓?fù)渚喓辖Y(jié)構(gòu)域缺乏IPL，并且Cxcl基因未被訓(xùn)練。值得注意的是，將UMLILO插入小鼠巨噬細胞趨化因子拓?fù)渚喓辖Y(jié)構(gòu)域可導(dǎo)致Cxcl基因的訓(xùn)練。這提供了強有力的證據(jù)，證明lncRNA介導(dǎo)的調(diào)節(jié)對于建立免疫訓(xùn)練是至關(guān)重要的。
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Fig2, Schematic to demonstrate how the addition of UMLILO to the murine Cxcl TAD increases both transcription and training of the Cxcl genes.
原文：Fanucchi S, Fok E T, Dalla E, et al. Immune genes are primed for robust transcription by proximal long noncoding RNAs located in nuclear compartments[J].?Nature Genetics, 2018: 1.

《European Urology》：Y染色體上的長鏈非編碼RNA TTTY15通過海綿作用吸附let-7促進前列腺癌進展

IF：17.581

2018-12-7

背景：前列腺癌（PCa）發(fā)展與位于Y染色體上的基因異常表達之間的聯(lián)系任然不清楚。目的：鑒定在PCa中具有關(guān)鍵作用的Y染色體長鏈非編碼RNAs（lncRNAs）并闡明相應(yīng)的機制。實驗設(shè)計：使用PCa臨床樣品和細胞系的轉(zhuǎn)錄組分析鑒定Y染色體上異常表達的lncRNAs。使用體外和體內(nèi)實驗方法揭示了lncRNA的生物學(xué)功能和分子機制。實驗結(jié)果：在大多數(shù)PCa患者中，TTTY15是位于Y染色體上的升高最多的lncRNA。在體外和體內(nèi)通過兩種不同的CRISPR-Cas9策略敲除該lncRNA均抑制PCa細胞生長。TTTY15通過海綿吸附microRNA let-7促進PCa，從而增加CDK6和FN1的表達。FOXA1是TTTY15轉(zhuǎn)錄的上游調(diào)節(jié)因子。

結(jié)論：Y染色體lncRNA TTTY15在大多數(shù)PCa組織中上調(diào)，并且可以通過海綿吸附let-7促進PCa進展。

研究總結(jié)：研究發(fā)現(xiàn)，在一大批前列腺癌患者中，與癌旁正常組織相比，前列腺癌(PCa)組織中TTTY15水平經(jīng)常升高，使用CRISPR/Cas9敲除TTTY15后觀察到腫瘤抑制作用。這些結(jié)果可能對前列腺癌患者有治療意義。

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Fig3. A schematic representation of the regulatory network.
原文：Yao J, Kong D, Ye C, et al. The Long Noncoding RNA TTTY15, Which Is Located on the Y Chromosome, Promotes Prostate Cancer Progression by Sponging let-7[J].?European Urology, 2018.

《Science Translational Medicine》：DGCR5長鏈非編碼RNA可調(diào)控幾種精神分裂癥相關(guān)基因的表達

IF：16.71

2018-12-13

許多研究表明，罕見的拷貝數(shù)變異（CNVs）會導(dǎo)致患精神分裂癥（SCZ）的風(fēng)險。這些研究大多數(shù)都集中在CNVs中的蛋白質(zhì)編碼基因上。中南大學(xué)的研究人員研究了10個SCZ風(fēng)險相關(guān)的CNV缺失區(qū)域內(nèi)的lncRNA（CNV-lncRNAs），并檢測了它們對SCZ風(fēng)險的潛在貢獻。使用來自沒有精神疾病對照個體死后腦組織的RNA測序轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)作為PsychENCODE BrainGVEX和Developmental Capstone項目的一部分。研究人員進行了加權(quán)基因共表達網(wǎng)絡(luò)分析，以鑒定人腦中與CNV-lncRNA共表達的蛋白質(zhì)編碼基因。確定了兩個數(shù)據(jù)集共享的神經(jīng)元功能相關(guān)共表達模塊。該模塊在22q11.2 CNV區(qū)域內(nèi)含有稱為DGCR5的lncRNA，其被鑒定為hub基因。與SCZ全基因組關(guān)聯(lián)研究信號、新生突變或差異表達相關(guān)的蛋白質(zhì)編碼基因也包含在該神經(jīng)元模塊中。在源自人誘導(dǎo)多能干細胞的人類神經(jīng)祖細胞中使用DGCR5敲低和過表達實驗，研究人員鑒定了DGCR5在調(diào)節(jié)某些SCZ相關(guān)基因中的潛在作用。
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Fig4. DGCR5 may regulate expression of coexpressed SCZ-related genes.
原文：Meng Q, Wang K, Brunetti T, et al. The DGCR5 long noncoding RNA may regulate expression of several schizophrenia-related genes[J].?Science Translational Medicine, 2018.

《Genome Biology》：Peril lincRNA基因座中的增強子調(diào)控遠端基因而不是局部基因

IF：13.214

2018-12-11

研究背景：近年來研究發(fā)現(xiàn)，一些啟動子作為基因表達的遠程調(diào)節(jié)因子發(fā)揮著重要作用。然而，尚未對長鏈基因間非編碼RNA（lincRNA）或mRNA基因體的增強子活性進行直接和定量評估。為了無偏差地評估lincRNA和mRNA基因座上的增強子能力，研究人員對6個lincRNA基因座及其最近的蛋白質(zhì)編碼基因進行了大規(guī)模平行報告分析（MPRA）。研究結(jié)果：對于這兩種基因類別，研究人員發(fā)現(xiàn)啟動子區(qū)域的MPRA活性明顯高于基因體。然而，三個lincRNA基因座：Lincp21、LincEnc1和Peril，以及一個mRNA基因座Morc2a在其基因體內(nèi)顯示出顯著的增強子活性。研究人員假設(shè)這樣的峰可能標(biāo)記遠程增強子，并使用來自敲除小鼠模型的RNA測序和高通量染色體構(gòu)象捕獲（Hi-C）在體內(nèi)測試。發(fā)現(xiàn)Peril基因體中高活性MPRA峰的消融導(dǎo)致鄰近拓?fù)湎嚓P(guān)結(jié)構(gòu)域（TAD）中Mccc1和Exosc9一致的異常調(diào)節(jié)。無論Peril lincRNA表達如何，都會發(fā)生這種情況，證明這種調(diào)節(jié)是DNA依賴性的。Hi-C確認(rèn)了與鄰近TAD的遠程接觸，并且這些相互作用在Peril敲除時被改變。令人驚訝的是，沒有觀察到局部TAD內(nèi)基因的一致調(diào)節(jié)?？傊?，這些數(shù)據(jù)表明Peril基因體具有遠程增強子樣功能。結(jié)論：將高通量增強子發(fā)現(xiàn)與遺傳模型相結(jié)合的多層面方法可以將增強子與其基因靶標(biāo)連接起來，為TAD間基因調(diào)控提供證據(jù)。
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Fig5. In vivo RNA sequencing validates DNA-based enhancer in Peril locus.
原文：Groff A F, Barutcu A R, Lewandowski J P, et al. Enhancers in the Peril lincRNA locus regulate distant but not local genes[J].?Genome Biology, 2018, 19(1): 219.

《PNAS》：OVAAL在啟動RAF/MEK/ERK 促生存信號和逃避p27介導(dǎo)的細胞衰老中的雙重功能

IF：9.504

2018-12-11

長鏈非編碼RNAs（lncRNAs）通過目前尚未完全理解的各種機制發(fā)揮作用。中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)的研究人員試圖在對TNF相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體（TRAIL）或Mcl-1抑制劑UMI-77（分別通過外在和內(nèi)在凋亡途徑起作用）具有抗性的癌細胞中發(fā)現(xiàn)差異調(diào)節(jié)的lncRNAs。這項工作確定了一種常見的上調(diào)lncRNA OVAAL（卵巢腺癌擴增lncRNA），在多種癌癥類型中賦予細胞凋亡抗性。臨床樣品分析顯示，與相應(yīng)的正常組織相比，結(jié)直腸癌和黑色素瘤中OVAAL表達顯著增加。功能研究表明，OVAAL缺失顯著抑制癌細胞增殖并延緩腫瘤異種移植物生長。機制上，OVAAL與絲氨酸/蘇氨酸-蛋白激酶3（STK3）物理相互作用，這反過來增強了STK3和Raf-1之間的結(jié)合。三元復(fù)合物OVAAL/STK3/Raf-1增強RAF原癌基因絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（RAF）/促分裂原活化蛋白激酶激酶1（MEK）/ ERK信號級聯(lián)反應(yīng)的活化，從而促進c-Myc介導(dǎo)的細胞增殖和Mcl-1介導(dǎo)的細胞存活。另一方面，OVAAL的缺失通過多聚嘧啶區(qū)結(jié)合蛋白質(zhì)1（PTBP1）介導(dǎo)的p27表達引發(fā)細胞衰老，其通過OVAAL和p27 mRNA與PTBP1之間的競爭性結(jié)合來調(diào)節(jié)。此外，c-Myc被證明可以驅(qū)動OVAAL轉(zhuǎn)錄，表明c-Myc和OVAAL之間的正反饋環(huán)控制腫瘤生長?？傊?，這些結(jié)果表明OVAAL通過控制RAF/MEK/ERK信號傳導(dǎo)和p27介導(dǎo)的細胞衰老的雙重機制促進癌細胞的存活。
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Fig6. Schematic illustration of proposed model depicting dual roles of lncRNA OVAAL in regulating cell proliferation/apoptosis and senescence.
原文：Sang B, Zhang Y Y, Guo S T, et al. Dual functions for OVAAL in initiation of RAF/MEK/ERK prosurvival signals and evasion of p27-mediated cellular senescence[J].?Proceedings of the National Academy of Sciences, 2018, 115(50): E11661-E11670.

《Haematologica》：健康和發(fā)育異常的人類骨髓中單個造血干細胞和祖細胞的lncRNAs

IF：9.504

2018-11-27

長鏈非編碼RNAs（lncRNAs）是細胞分化和發(fā)育的調(diào)節(jié)因子。人類造血干細胞和祖細胞中的lncRNA轉(zhuǎn)錄組尚未全面定義。美國NHLBI/NIH的研究人員通過單細胞RNA測序然后進行從頭轉(zhuǎn)錄組重建來研究979個人骨髓來源的CD34+細胞中的lncRNAs。總共鑒定了3,173個lncRNAs，其中2,365個是之前未知的，并對lncRNA莖、分化和成熟特征進行了表征。lncRNA表達顯示出高的細胞間差異，僅通過單細胞分析就能顯而易見。在早期造血過程中，lncRNA表達遵循譜系特異性和高度動態(tài)的表達模式。造血細胞中的lncRNAs與調(diào)節(jié)造血功能和細胞命運決定的已知功能蛋白質(zhì)編碼基因密切相關(guān)，并且它們在造血功能中的潛在調(diào)節(jié)作用是通過蛋白質(zhì)編碼基因的投射，并結(jié)合關(guān)聯(lián)方法來進行估算的。研究人員表征了優(yōu)先在造血干細胞和各種下游分化的譜系祖細胞中表達的lncRNAs。還分析了來自骨髓增生異常綜合征患者單細胞中的lncRNA表達，特別是非整倍體細胞。本研究提供了人類造血細胞和祖細胞中l(wèi)ncRNAs的全局視圖，揭示了lncRNA表達和參與早期造血調(diào)控的高度有序模式，以及協(xié)調(diào)發(fā)育不良造血過程中的異常mRNA和lncRNA轉(zhuǎn)錄組。
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Fig7. Identification of lncRNAs expressed in single human CD34+ cells.
原文：Wu Z, Gao S, Zhao X, et al. Long noncoding RNAs of single hematopoietic stem and progenitor cells in healthy and dysplastic human bone marrow[J].?Haematologica, 2018.
來源：銳博生物
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