我們的大腦為什么會隨著年齡增長而逐漸衰退？為什么阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病會在晚年高發(fā)？斯坦福大學近日發(fā)表在《Science》期刊上的一項突破性研究，揭示了背后的分子機制：隨著年齡增長，大腦中的蛋白質合成過程出現(xiàn)“故障”，導致蛋白質功能失衡（即“蛋白穩(wěn)態(tài)”紊亂），最終引發(fā)一系列老年性腦部疾病。

這項研究不僅為理解大腦衰老提供了新的答案，也為未來開發(fā)治療老年癡呆等疾病的新藥物提供了潛在靶點。

蛋白質穩(wěn)態(tài)失調：大腦老化的“幕后推手”

在細胞內(nèi)，蛋白質的合成、折疊和降解需保持精細平衡，這被稱為蛋白質穩(wěn)態(tài)（proteostasis）。但在衰老過程中，這一平衡常被打破，異常折疊的蛋白質逐漸積累，形成有害的蛋白質聚集體，這正是許多神經(jīng)退行性疾病的典型特征。

斯坦福的研究團隊以一種名為“松果魚（turquoise killifish）”的非洲短命魚類為模型，系統(tǒng)研究了大腦中蛋白質穩(wěn)態(tài)隨年齡變化的過程。相比壽命較長的動物（如小鼠），松果魚壽命僅幾個月，極適合研究加速老化過程。

研究人員對松果魚不同年齡階段（年輕、成年、老年）的大腦進行分析，涵蓋了氨基酸、mRNA、tRNA、蛋白質等多個層面，全面描繪了蛋白質生產(chǎn)線的運行狀態(tài)。

核心問題出現(xiàn)在翻譯延伸階段：核糖體“撞車”導致蛋白失調

蛋白質的合成由核糖體負責，其過程被稱為“翻譯”，其中的一個關鍵步驟是“翻譯延伸”（translation elongation）：核糖體沿著mRNA逐個拼接氨基酸構建蛋白質。然而，研究發(fā)現(xiàn)，在老年魚的大腦中，核糖體經(jīng)常發(fā)生“碰撞”與“卡頓”，導致蛋白質合成效率下降，并誘發(fā)蛋白質聚集。

“我們發(fā)現(xiàn)，核糖體沿mRNA移動速度的改變，對蛋白質穩(wěn)態(tài)有著深遠影響?！闭撐墓餐谝蛔髡摺F(xiàn)任紐約州立大學石溪分校助理教授的李在浩（Jae Ho Lee）表示，“在衰老過程中，不同mRNA的翻譯速率失調，正是蛋白質功能失衡的重要原因?！?/p>

這一發(fā)現(xiàn)還解答了一個長期未解的生物學現(xiàn)象——“蛋白-轉錄本脫耦”（protein-transcript decoupling）：即老年個體中，mRNA的水平變化不再與蛋白質水平同步。研究顯示，這種脫耦可能正是由于核糖體功能下降、翻譯效率紊亂所致，尤其影響了參與基因組維護和細胞穩(wěn)定性的關鍵蛋白。

為抗衰老治療提供新靶點

“蛋白質是所有細胞功能的基礎，我們看到，隨著年齡增長，合成蛋白質的核心系統(tǒng)——翻譯機制——本身開始出現(xiàn)質量問題?！?研究負責人、斯坦福大學人文與科學院Donald Kennedy講席教授Judith Frydman指出，“只有找到問題的根源，才有可能真正延緩或逆轉衰老相關的疾病?！?/p>

下一步，研究團隊計劃進一步研究：能否通過改善核糖體的功能、提升蛋白質合成的準確性，來延緩大腦的老化甚至逆轉認知能力下降？是否可以開發(fā)出針對翻譯效率或核糖體質量控制的干預手段，用于治療或預防阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾??？

“這項工作不僅深化了我們對蛋白質生成與調控的理解，也為抗衰老和神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療提供了新的希望。” 李在浩說。

參考文獻：Domenico Di Fraia et al, Altered translation elongation contributes to key hallmarks of aging in the killifish brain,?Science?(2025).?DOI: 10.1126/science.adk3079

編輯：王洪

排版：李麗