科學家發(fā)現(xiàn)PD-L1降解新機制

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近日，西安交通大學第二附屬醫(yī)院乳腺疾病診療中心康華峰教授團隊聯(lián)合西北大學關(guān)鋒教授團隊在腫瘤學領(lǐng)域期刊Experimental Hematology & Oncology發(fā)表了研究成果，首次闡明增強乳腺癌細胞中平分型GlcNAc修飾可通過促進PD-L1（程序性死亡配體-1）降解并阻斷其與PD-1結(jié)合，從而顯著提升CD8+ T細胞抗腫瘤免疫殺傷效能，為乳腺癌靶向糖基化修飾的聯(lián)合免疫治療提供新策略。

本研究首先通過數(shù)據(jù)庫挖掘及臨床組織樣本驗證，發(fā)現(xiàn)MGAT3及其催化產(chǎn)物平分型GlcNAc在乳腺癌中的表達水平均低于癌旁組織，且和乳腺癌中CD8+ T細胞免疫浸潤呈正相關(guān)。通過CD8+ T細胞介導的腫瘤細胞殺傷實驗揭示，提高乳腺癌細胞及細胞外囊泡EVs中的平分型GlcNAc修飾，能夠直接或間接地增強CD8+ T細胞的殺傷效能，促進TNF-α與IFN-γ效應(yīng)因子的釋放，進而抑制腫瘤細胞發(fā)生免疫逃逸。

該研究還發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞表面的PD-L1在過表達MGAT3的乳腺癌細胞及其分泌的EVs中表達顯著下調(diào)，研究發(fā)現(xiàn)提高平分型GlcNAc修飾水平通過促進PD-L1經(jīng)溶酶體途徑降解降低其蛋白穩(wěn)定性，證實平分型GlcNAc修飾通過下調(diào)PD-L1的表達及與PD-1的結(jié)合進而增強乳腺癌細胞對CD8+ T細胞特異性殺傷效能。同時，平分型GlcNAc促進劑毛喉素和PD-L1單抗聯(lián)合治療表現(xiàn)出協(xié)同增效作用，不僅進一步提升了CD8+ T細胞的浸潤比例，還增強了乳腺癌對PD-L1單抗治療的敏感性。

該研究證實MGAT3介導的平分型GlcNAc水平上調(diào)通過降低PD-L1穩(wěn)定性從而下調(diào)其表達并阻礙PD-L1/PD-1相互作用，顯著增強了CD8+ T細胞的抗腫瘤免疫效應(yīng)。本研究的實施有助于揭示PD-L1表面平分型GlcNAc修飾對乳腺癌免疫的影響及其調(diào)控機制，以期為更精細的乳腺癌免疫治療奠定基礎(chǔ)。