在一項發(fā)表于 Nature Neuroscience 的最新研究中，美國哥倫比亞大學Vagelos醫(yī)師與外科醫(yī)生學院的Hynek Wichterle與Emily Lowry領導的團隊，成功通過基因療法讓患有肌萎縮側索硬化癥（ALS）的小鼠運動神經(jīng)元恢復至更年輕的狀態(tài)，從而增強其抵御疾病損傷的能力，并推遲ALS癥狀的出現(xiàn)。這是科學界首次在任何層面上實現(xiàn)運動神經(jīng)元的功能性“回春”。

ALS是一種常見于55至75歲人群的致命神經(jīng)退行性疾病，會逐漸破壞脊髓中的運動神經(jīng)元，使患者失去四肢活動能力、語言能力，最終無法自主呼吸。即便在攜帶致病基因突變的患者中，年輕時期的運動神經(jīng)元仍能維持正常功能數(shù)十年，這表明年輕神經(jīng)元對疾病更具抵抗力。

此前，科學家曾嘗試利用“山中因子”（Yamanaka reprogramming factors）讓成熟細胞回到胚胎狀態(tài)，但這一方法在神經(jīng)元中風險極高，可能導致細胞“過度年輕化”而喪失功能，引發(fā)癱瘓。Wichterle與Lowry采取了另一種更精細的策略——并非讓神經(jīng)元回到“嬰兒期”，而是“返老還童”至“青少年”狀態(tài)。

研究人員分析了運動神經(jīng)元的發(fā)育過程，發(fā)現(xiàn)其誕生初期會開啟兩個關鍵轉(zhuǎn)錄因子——ISL1與LHX3，這兩者能夠調(diào)控數(shù)百個基因的表達。在成熟神經(jīng)元中重新激活這兩個因子，可以部分恢復年輕化基因程序，從而在ALS小鼠中顯著延緩疾病進展，同時不影響正常神經(jīng)元功能。

該基因遞送策略依賴于實驗室研發(fā)的一種病毒載體系統(tǒng)，可將基因精準送達易受ALS侵害的運動神經(jīng)元。不過，直接將該方法應用于人類仍存在重大技術障礙。團隊目前正致力于解析ISL1與LHX3調(diào)控的200余個基因中，究竟哪些是關鍵“回春”因子，以期找到可用藥物直接靶向的候選基因。

研究人員還希望，這一機制有望推廣至帕金森病、阿爾茨海默病等其他與蛋白質(zhì)毒性聚集相關的老年性神經(jīng)退行性疾病。正如Lowry所說：“Everyone is looking for the fountain of youth.”

參考文獻：Emily R. Lowry et al, Embryonic motor neuron programming factors reactivate immature gene expression and suppress ALS pathologies in postnatal motor neurons,?Nature Neuroscience?(2025).?DOI: 10.1038/s41593-025-02033-x

編輯：王洪

排版：李麗