近期，一項(xiàng)由Calico Life Sciences、斯坦福大學(xué)、麻省理工學(xué)院Broad研究所及其他合作團(tuán)隊(duì)完成的研究在預(yù)印本平臺(tái)bioRxiv發(fā)布，揭示了大腦局部環(huán)境在小膠質(zhì)細(xì)胞（microglia）衰老中的核心作用。研究顯示，當(dāng)年輕供體的髓系細(xì)胞移植到老年小鼠大腦時(shí)，這些細(xì)胞很快表現(xiàn)出衰老表型；而將老年髓系細(xì)胞移植到年輕大腦，則會(huì)呈現(xiàn)出更年輕的特征。這一發(fā)現(xiàn)表明，小膠質(zhì)細(xì)胞的衰老更多受到大腦微環(huán)境的驅(qū)動(dòng)，而非細(xì)胞自身的自我編程。

小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫細(xì)胞，也是老齡化大腦中受影響最明顯的細(xì)胞類(lèi)型之一。研究團(tuán)隊(duì)建立了“可擴(kuò)展、可遺傳改造的體內(nèi)異齡髓系細(xì)胞置換系統(tǒng)”，通過(guò)這一系統(tǒng)，他們確認(rèn)局部大腦環(huán)境是驅(qū)動(dòng)小膠質(zhì)細(xì)胞衰老的主要因素。

研究方法包括對(duì)年輕與老年小鼠的皮層和小腦進(jìn)行單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序及免疫細(xì)胞蛋白圖譜繪制，識(shí)別了小膠質(zhì)細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞、T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞），并發(fā)現(xiàn)了皮層與小腦小膠質(zhì)細(xì)胞在年輕狀態(tài)下的基因表達(dá)差異。隨后，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了基于骨髓條件化與CSF1R抑制劑處理的髓系細(xì)胞置換方案，對(duì)3個(gè)月和18個(gè)月的小鼠進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，置換后的髓系細(xì)胞會(huì)根據(jù)所處腦區(qū)呈現(xiàn)區(qū)域特異性的轉(zhuǎn)錄、形態(tài)和鋪展特征。例如，將年輕細(xì)胞移植到老年小鼠皮層時(shí)，這些細(xì)胞的基因表達(dá)發(fā)生變化，并出現(xiàn)與老年皮層小膠質(zhì)細(xì)胞相似的形態(tài)變化，如表面積縮小、分支縮短和分支減少；而在小腦中未觀察到相同變化，提示中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的局部信號(hào)驅(qū)動(dòng)了基因表達(dá)和形態(tài)的區(qū)域性衰老變化。

此外，研究還發(fā)現(xiàn)STAT1信號(hào)通路是調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞衰老的重要軸線。老年大腦中的野生型與置換小膠質(zhì)細(xì)胞均表現(xiàn)出顯著的干擾素反應(yīng)及STAT1上調(diào)，而阻斷STAT1信號(hào)可阻止置換細(xì)胞的衰老進(jìn)程。研究還指出，自然殺傷細(xì)胞是老年小膠質(zhì)細(xì)胞干擾素信號(hào)的重要驅(qū)動(dòng)因素。這一發(fā)現(xiàn)意義重大，因?yàn)镹K細(xì)胞在衰老人類(lèi)及小鼠中積累與認(rèn)知受損相關(guān)，而在阿爾茨海默病模型中，NK細(xì)胞的耗減可改善認(rèn)知并降低神經(jīng)炎癥。

研究團(tuán)隊(duì)表示，盡管當(dāng)前結(jié)果為理解小膠質(zhì)細(xì)胞衰老提供了新視角，但仍有若干未解之謎，例如自然細(xì)胞耗減對(duì)腦中其他細(xì)胞類(lèi)型（如少突膠質(zhì)細(xì)胞）的影響，以及髓系細(xì)胞在其他腦區(qū)如何響應(yīng)局部環(huán)境信號(hào)。

這項(xiàng)研究為未來(lái)探索“小膠質(zhì)細(xì)胞衰老調(diào)控因子”及開(kāi)發(fā)針對(duì)衰老相關(guān)疾病的新型療法提供了重要基礎(chǔ)。

參考資料：https://www.genengnews.com/topics/translational-medicine/brains-local-environment-not-cell-age-drives-microglia-aging-in-mice/

編輯：周敏

排版：李麗