阿爾茨海默病最顯著的特征，是它逐步侵蝕神經(jīng)元及其連接，最終破壞支撐記憶的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。但疾病的具體發(fā)病機(jī)制至今仍未完全揭示。

一項(xiàng)最新發(fā)表在《美國國家科學(xué)院院刊》（PNAS）的研究提出了一個(gè)新的可能性：兩條長(zhǎng)期被單獨(dú)研究的致病路徑——淀粉樣蛋白沉積與神經(jīng)炎癥，可能在同一個(gè)受體上匯合，從而共同驅(qū)動(dòng)突觸喪失。

這項(xiàng)研究由斯坦福大學(xué)吳蔡神經(jīng)科學(xué)研究所（Wu Tsai Neurosciences Institute）成員、Sapp講席教授Carla Shatz領(lǐng)導(dǎo)。

早在2006年，Shatz團(tuán)隊(duì)就發(fā)現(xiàn)小鼠的一種受體分子（LilrB2的等同體）在突觸“修剪”過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。這是大腦發(fā)育和學(xué)習(xí)中的正常現(xiàn)象。但在2013年，研究人員進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)：阿爾茨海默病中常見的淀粉樣β蛋白（amyloid beta）同樣會(huì)與該受體結(jié)合，并異常觸發(fā)突觸修剪，導(dǎo)致記憶功能受損。而當(dāng)科學(xué)家在小鼠模型中去除該受體后，記憶喪失現(xiàn)象得到明顯改善。

與此同時(shí)，另一條研究線索則來自炎癥過程中的“補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)”（complement cascade）。這一免疫機(jī)制原本用于清除病毒、細(xì)菌和受感染細(xì)胞，但越來越多證據(jù)顯示，它也可能與阿爾茨海默病相關(guān)的突觸損傷密切相關(guān)。

Shatz團(tuán)隊(duì)由此提出假設(shè)：補(bǔ)體級(jí)聯(lián)中的分子，是否也能激活LilrB2受體？實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，補(bǔ)體分子C4d與該受體結(jié)合緊密，且當(dāng)C4d被直接注入小鼠大腦后，確實(shí)造成了突觸的大量丟失。令人意外的是，C4d此前一直被認(rèn)為“沒有功能”。

這一發(fā)現(xiàn)意味著，淀粉樣蛋白與神經(jīng)炎癥或許通過同一受體通路共同導(dǎo)致突觸喪失，從而損害記憶。這也對(duì)當(dāng)前阿爾茨海默病的主流研究和治療思路提出了挑戰(zhàn)。

“過去很多研究認(rèn)為，突觸丟失主要是由小膠質(zhì)細(xì)胞等免疫細(xì)胞造成的。但我們的結(jié)果顯示，神經(jīng)元本身并非‘無辜的旁觀者’，它們也在主動(dòng)參與。”Shatz指出。

這不僅是科學(xué)認(rèn)識(shí)上的轉(zhuǎn)變，也可能帶來新的治療方向。目前，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的阿爾茨海默病藥物，幾乎都以清除大腦中的淀粉樣蛋白斑塊為目標(biāo)，但療效有限且副作用顯著（如頭痛、腦出血）。

“即使清除斑塊的方法完全奏效，也只能解決部分問題?！盨hatz說，“真正的關(guān)鍵可能是保護(hù)突觸。如果能夠直接靶向LilrB2這樣的受體，或許能更有效地阻止記憶喪失。”

參考文獻(xiàn)：rott, Barbara K. et al, C4d, a high-affinity LilrB2 ligand, is elevated in Alzheimer’s disease and mediates synapse pruning,?Proceedings of the National Academy of Sciences?(2025).?DOI: 10.1073/pnas.2519253122.?doi.org/10.1073/pnas.2519253122

編輯：王洪

排版：李麗