人類對(duì)于癌癥的認(rèn)知總是呈螺旋式上升。過去，我們簡單地以為癌癥按發(fā)病部位區(qū)分，長在肺部的都是肺癌，長在胃部的都是胃癌。在這種簡單粗暴的認(rèn)知下，只要是同一個(gè)部位的癌癥，醫(yī)生們往往都會(huì)采用一刀切的治療方案。

而隨著人類基因組的測序完成，我們?cè)诰珳?zhǔn)醫(yī)學(xué)上取得了巨大的進(jìn)步?，F(xiàn)在我們知道，即便是同一個(gè)部位的癌癥，背后可能也有不同的致癌突變。對(duì)此，我們需要使用不同的靶向藥進(jìn)行治療。同理，病發(fā)于不同部位的多種癌癥，背后可能帶有相同的遺傳變異。在這種情況下，“廣譜”抗癌藥可以同時(shí)對(duì)多種癌癥進(jìn)行治療。

今日，頂尖學(xué)術(shù)期刊《自然》上刊登的一項(xiàng)研究，則讓我們對(duì)癌癥的認(rèn)知又深了一層——病發(fā)于不同部位的癌細(xì)胞，可能會(huì)帶有截然不同的代謝通路。而阻斷這些代謝通路，就有望讓我們對(duì)這些癌癥進(jìn)行治療。

這項(xiàng)研究由加州大學(xué)圣地亞哥分校的Paul S. Mischel教授主導(dǎo)，任兵教授與Vineet Bafna教授團(tuán)隊(duì)共同參與合作。研究中，科學(xué)家們將目光投向了一類叫做NAD的小分子上，它在氧化還原反應(yīng)中起到了傳遞電子的關(guān)鍵作用，是細(xì)胞代謝所不可或缺的。在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，一共有三種合成NAD的代謝通路，而不同細(xì)胞選擇具體通路的機(jī)制則尚沒有得到很好的闡明。

為了研究癌細(xì)胞會(huì)選擇哪一條NAD合成通路，研究團(tuán)隊(duì)做了一場大規(guī)模的分析。他們分析了7000多個(gè)來自腫瘤的樣本，以及2600多個(gè)來自正常組織的樣本，涉及的組織類型高達(dá)19種。然后，他們應(yīng)用數(shù)學(xué)建模，并在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和小鼠實(shí)驗(yàn)中驗(yàn)證假設(shè)，想要總結(jié)出特定的規(guī)律，探索癌細(xì)胞選擇NAD合成通路的秘密，從而尋找潛在的治療方案。

誰也沒有想到，癌細(xì)胞居然在這個(gè)生死攸關(guān)的問題上偷起了懶……

正常細(xì)胞內(nèi)的不同NAD合成通路（圖片來源：參考資料[1]）

在正常細(xì)胞中，一種叫做NAPRT的酶是合成NAD的關(guān)鍵。研究人員們發(fā)現(xiàn)，如果一類正常組織里，NAPRT的表達(dá)水平較高，來自這種組織的癌細(xì)胞，就會(huì)大量表達(dá)這種酶。這使得這些癌細(xì)胞幾乎完全依賴于這一條合成通路來產(chǎn)生NAD。分析表明，前列腺癌、卵巢癌、胰腺癌、胃腸道癌癥等，都存在這一現(xiàn)象。

與之相反，如果某種正常組織本身的NAPRT表達(dá)量不高，來源于這類組織的癌細(xì)胞就會(huì)依賴其他的NAD合成通路來生存。

這是什么概念呢？簡單講，普通細(xì)胞能從3種NAD合成通路里選擇一種使用，而“偷懶”的癌細(xì)胞則會(huì)盯著一條通路不放。如果給癌細(xì)胞“上戶口”，找到它們的來源，并抑制癌細(xì)胞內(nèi)的這條NAD合成通路，就能殺死癌細(xì)胞。理論上說，由于可以選擇其他通路，普通細(xì)胞受到的潛在影響會(huì)比較有限。

在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和小鼠實(shí)驗(yàn)中，這種治療思路得到了檢驗(yàn)（圖片來源：參考資料[1]）

為了驗(yàn)證這一想法，研究人員們使用了一種抑制劑，來抑制特定NAD合成通路。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明，它的確可以減少NAD的合成，并抑制癌細(xì)胞系的生長。而這些抑制劑對(duì)于不采用這條通路的正常細(xì)胞，其影響幾乎可以忽略不計(jì)。

在小鼠的卵巢癌模型中，這一治療思路的可行性也同樣得到了確認(rèn)。接受治療的小鼠，其腫瘤內(nèi)的NAD水平出現(xiàn)下降，腫瘤生長也得到了抑制。

“我們的工作在不同腫瘤類型中，找到了腫瘤細(xì)胞特異的NAD代謝通路，并能對(duì)其進(jìn)行靶向。這為將來具有特異性、選擇性、不影響正常組織、且有巨大潛力的癌癥治療方法奠定了基礎(chǔ)?！北狙芯康耐ㄓ嵶髡進(jìn)ischel教授點(diǎn)評(píng)道。

我們祝賀所有參與本研究的科學(xué)家能夠做出這一重要發(fā)現(xiàn)，也期待小鼠研究的結(jié)果能在人類患者中得到重復(fù)，早日為患者帶來全新的治療方案！

參考資料：

[1] Sudhir Chowdhry et al., (2019), NAD metabolic dependency in cancer is shaped by gene amplification and enhancer remodeling, Nature, https://doi.org/10.1038/s41586-019-1150-2

[2] Exposing cancer’s metabolic addictions, Retrieved April 24, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-04/uoc–ecm042219.php

來源：學(xué)術(shù)經(jīng)緯