我國(guó)科學(xué)家深度“解碼”環(huán)形RNA 為自身免疫疾病的臨床診斷提供新思路

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環(huán)形RNA是一類廣泛表達(dá)、但在生物體內(nèi)功能不詳?shù)男滦头蔷幋aRNA分子家族。中國(guó)科學(xué)院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所陳玲玲研究組最新研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)形RNA就像參與天然免疫系統(tǒng)調(diào)控穩(wěn)定的“天使”一樣，管理著抗病毒“衛(wèi)士”——天然免疫因子PKR的活性。在細(xì)胞受到病毒感染時(shí)，環(huán)形RNA會(huì)被大規(guī)?！扒宄睆亩尫趴共《尽靶l(wèi)士”PKR參與抗病毒免疫反應(yīng)；而在抗病毒“衛(wèi)士”PKR過(guò)度激活的自身免疫性疾病——系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病病人體內(nèi)，環(huán)形RNA含量顯著降低，無(wú)法作為天然免疫系統(tǒng)調(diào)控穩(wěn)定的“天使”繼續(xù)發(fā)揮功能。該研究為環(huán)形RNA在天然免疫中的重要功能研究奠定了基礎(chǔ)，并為自身免疫疾病的臨床診斷和治療提供了新思路。4月25日，相關(guān)論文發(fā)表于國(guó)際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》上。

人類基因組序列中僅1%~2%為蛋白質(zhì)編碼序列，而98%為非編碼序列，其中很多是長(zhǎng)非編碼RNA包括環(huán)形RNA。近年來(lái)，隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，隱身于細(xì)胞中數(shù)以萬(wàn)計(jì)的環(huán)形RNA逐漸浮出水面。但與已經(jīng)被科學(xué)家反復(fù)深度剖析論證與人類生命活動(dòng)密切相關(guān)的線形RNA相比，RNA分子家族的“新人”——環(huán)形RNA身上至今仍有許多未解之謎。

研究組的前期研究證明，環(huán)形RNA生成速度緩慢，這類具有閉合環(huán)狀結(jié)構(gòu)的非編碼RNA分子內(nèi)部并不簡(jiǎn)單，傾向于形成16~26個(gè)堿基對(duì)莖環(huán)結(jié)構(gòu)。它們獨(dú)特的“造型”能夠被天然免疫因子PKR識(shí)別并結(jié)合，因此，PKR活性受到抑制，可以避免體內(nèi)因PKR過(guò)度激活引起的免疫反應(yīng)。當(dāng)病毒入侵細(xì)胞后，環(huán)形RNA會(huì)被核糖核酸酶RNase L大規(guī)?！扒懈睢苯到?，而緩慢的環(huán)形RNA生成速度不足以回補(bǔ)這些被降解的環(huán)形RNA，PKR得以釋放而進(jìn)一步激活，引發(fā)一系列抗病毒的“連鎖反應(yīng)”。

眾所周知，紅斑狼瘡是一類人體自身免疫系統(tǒng)出現(xiàn)故障的疾病。研究人員通過(guò)檢測(cè)系統(tǒng)性紅斑狼瘡病人體內(nèi)免疫細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，環(huán)形RNA含量相對(duì)正常人明顯降低，PKR免疫因子一直處于過(guò)度激活狀態(tài)，從而引發(fā)體內(nèi)免疫應(yīng)答系統(tǒng)過(guò)度“運(yùn)轉(zhuǎn)”?？蒲腥藛T通過(guò)使用技術(shù)手段讓環(huán)形RNA在病人來(lái)源的免疫細(xì)胞內(nèi)數(shù)量增多，可以觀察到過(guò)度激活“運(yùn)轉(zhuǎn)”的天然免疫因子PKR及其下游免疫信號(hào)通路被顯著“控制”，進(jìn)一步提示環(huán)形RNA就像參與天然免疫系統(tǒng)調(diào)控穩(wěn)定的“天使”一樣，管理著抗病毒“衛(wèi)士”PKR的活性。

這一發(fā)現(xiàn)不僅首次揭示了環(huán)形RNA的降解機(jī)制及其特殊的二級(jí)結(jié)構(gòu)特征，并將環(huán)形RNA與天然免疫應(yīng)答調(diào)控機(jī)制以及炎癥性自身免疫疾病發(fā)病機(jī)制聯(lián)系在一起開展研究，為免疫炎癥的自身調(diào)控方式提出了新的觀點(diǎn)，也為炎癥性自身免疫疾病發(fā)病機(jī)制及未來(lái)的干預(yù)治療提出了新的思路與潛在靶點(diǎn)。

該研究由中國(guó)科學(xué)院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所陳玲玲研究組、中國(guó)科學(xué)院-馬普學(xué)會(huì)計(jì)算生物學(xué)伙伴研究所楊力研究組與上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院沈南研究組合作完成。

來(lái)源：光明日?qǐng)?bào)