▲來(lái)自杜克大學(xué)的兩名華人學(xué)者聯(lián)合來(lái)自MIT的團(tuán)隊(duì)帶來(lái)了這項(xiàng)研究（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

說(shuō)到癌癥治療，許多讀者朋友可能會(huì)第一時(shí)間想到靶向療法和免疫療法。誠(chéng)然，這些突破性的療法在最近幾年極大改變了癌癥治療的格局，但不可否認(rèn)，化療在目前的癌癥治療中，依舊有其重要的地位。

通常情況下，化療會(huì)對(duì)患者快速產(chǎn)生抗腫瘤效果。但不久后，癌細(xì)胞就會(huì)發(fā)生突變，對(duì)化療藥物產(chǎn)生耐受。

這背后的原因很好理解。從某種角度上講，癌細(xì)胞就是生長(zhǎng)失控的普通細(xì)胞。和普通細(xì)胞一樣，它們想要進(jìn)行細(xì)胞分裂，就必須先對(duì)自身的DNA進(jìn)行復(fù)制。

▲化療依舊是重要的癌癥治療手段（圖片來(lái)源：[Public domain]；Photographer：Rhoda Baer）

化療藥物針對(duì)的就是這一點(diǎn)?？茖W(xué)家們推論說(shuō)，快速增殖的癌細(xì)胞在復(fù)制DNA時(shí)，一旦檢查到損傷，就會(huì)停下來(lái)進(jìn)行修復(fù)。而一旦DNA復(fù)制的時(shí)間太長(zhǎng)，細(xì)胞就會(huì)終止分裂，甚至開(kāi)始死亡。因此順鉑等目前常用的化療藥物，起作用的方式都是對(duì)DNA造成損傷。

這一方法簡(jiǎn)單粗暴，短期內(nèi)也能達(dá)到治療的目的。但問(wèn)題在于，癌細(xì)胞里并不只有一種DNA復(fù)制系統(tǒng)。通常情況下，它們會(huì)使用“高保真”的復(fù)制系統(tǒng)，確保DNA復(fù)制的準(zhǔn)確性。然而在化療藥物的作用下，這套“高保真”系統(tǒng)就會(huì)運(yùn)作不暢。此時(shí)，癌細(xì)胞會(huì)掏出備用方案，匆匆把DNA復(fù)制完事，而不怎么考慮復(fù)制的準(zhǔn)確性。因此它在復(fù)制后，會(huì)引入許多DNA突變。

看到這里，讀者朋友們可能就明白為啥癌細(xì)胞會(huì)對(duì)化療耐藥了——顯然，這種備用方案不但能讓癌細(xì)胞在化療作用下存活，還會(huì)帶來(lái)大量突變。在化療的“篩選”下，存活下來(lái)的，都是耐藥的癌細(xì)胞。

▲本研究的圖示（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

由此可見(jiàn)，針對(duì)這種備用的DNA復(fù)制方案，或許就能避免癌細(xì)胞對(duì)化療產(chǎn)生耐藥。先前，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，一種叫做Rev1的蛋白質(zhì)是這一方案的關(guān)鍵，2010年的一篇論文中，研究人員們也已成功使用RNA干擾的方法，降低了這一蛋白的表達(dá)。隨后，針對(duì)淋巴瘤和肺癌的小鼠模型，化療果然變得更為有效！即便癌癥隨后出現(xiàn)復(fù)發(fā)，使用同一種化療藥物，依舊可以對(duì)其進(jìn)行治療，而不會(huì)產(chǎn)生耐藥性。這些結(jié)果也驗(yàn)證了該思路的可行性。

但開(kāi)發(fā)RNA干擾藥物，實(shí)在太困難了，至今，也只有一款RNA干擾藥物獲批問(wèn)世。為此在這項(xiàng)研究中，科學(xué)家們希望找到能夠抑制Rev1功能的小分子藥物。由于缺乏明顯的結(jié)合位點(diǎn)，人們先前在這一方向上的嘗試并未取得成功。

在本研究中，科學(xué)家們決定進(jìn)行一次大規(guī)模的篩選。他們嘗試了一萬(wàn)多種小分子化合物，并意外地發(fā)現(xiàn)，其中一種叫做JH-RE-06的分子有望取得成功。隨后，他們使用X射線晶體學(xué)的方法，搞明白了背后的機(jī)理——原來(lái)，JH-RE-06就像“膠水”一樣，能把兩個(gè)Rev1蛋白“粘”在一塊，從而抑制Rev1的功能。理論上說(shuō)，在這種“膠水”的作用下，癌細(xì)胞無(wú)法順利啟動(dòng)備用方案，從而會(huì)被化療所殺死。

▲JH-RE-06能將兩個(gè)Rev1“粘”在一塊（圖片來(lái)源：參考資料[3]；Credit：Pei Zhou）

這一設(shè)想很快在實(shí)驗(yàn)中得到了驗(yàn)證。在人類癌癥細(xì)胞系里，JH-RE-06能增強(qiáng)多種化療的效果，有效殺死癌細(xì)胞。此外，癌細(xì)胞的突變也得到了明顯抑制，表明JH-RE-06能避免耐藥性的產(chǎn)生。更可喜的是，這一分子在小鼠模型中也展現(xiàn)了其功效。它不僅讓腫瘤停止生長(zhǎng)，還延長(zhǎng)了小鼠的壽命。

在這些積極結(jié)果的激勵(lì)下，研究人員們目前正在不斷優(yōu)化JH-RE-06的藥理特性，以求讓它有朝一日用于人類病患。對(duì)此，科研人員坦誠(chéng)還有不少的工作要做。

來(lái)源：學(xué)術(shù)經(jīng)緯

參考資料:

[1] Jessica L. Wojtaszek et al., (2019), A Small Molecule Targeting Mutagenic Translesion Synthesis Improves Chemotherapy, Cell, DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.05.028

[2] Drug makes tumors more susceptible to chemo, Retrieved June 6, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-06/miot-dmt060419.php

[3] A molecular glue to overcome cancer drug resistance? Retrieved June 7, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-06/du-amg060719.php