本文作者：Patrick2000年1月，《自然》雜志發(fā)表了2篇由Gardner[1]、Elowitz[2]等撰寫的基于大腸桿菌的基因開關(guān)（Toggle Switch）、合成的雙穩(wěn)態(tài)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)和第一個合成生物振蕩器——壓縮震蕩子的文章。這兩篇論文的發(fā)表，標(biāo)志著合成生物學(xué)作為一個新領(lǐng)域誕生。2018年人工合成酵母基因組計劃（Sc2.0 Project）在國際合作組的通力協(xié)作下，取得了新的重大突破性進(jìn)展。國際協(xié)作組宣布完成2號、5號、6號、10號和12號這5條染色體的從頭設(shè)計與全合成，并從多個方面進(jìn)行了深入分析，最終獲得與普通酵母菌高度一致的人工合成酵母菌[3]。圖片來源：twitter-Science Visuals合成生物學(xué)是自20世紀(jì)70年代以來重組DNA（rDNA）技術(shù)或基因工程的邏輯延伸，以工程化設(shè)計思路,構(gòu)建標(biāo)準(zhǔn)化的元器件和模塊,改造已存在的天然系統(tǒng)或者從頭合成全新的人工生命體系。這是一門涉及微生物學(xué)、分子生物學(xué)、系統(tǒng)生物學(xué)、遺傳工程、材料科學(xué)以及計算科學(xué)等多個領(lǐng)域的綜合性交叉學(xué)科。自2005年以來，合成生物學(xué)的文章也在逐步增加。DNA的合成、讀取、寫入和調(diào)試的能力都在爆炸式增長，迅速增加了基因工程項目的規(guī)模和復(fù)雜性，使得合成生物學(xué)已經(jīng)初具產(chǎn)業(yè)化能力：
- DNA測序和DNA合成成本的顯著降低；
- 開發(fā)了用于基因組編輯的復(fù)雜工具，如CRISPR/Cas9;
- 信息學(xué)、計算工具等基礎(chǔ)設(shè)施的進(jìn)步，極大的拓展了分析和設(shè)計能力。
預(yù)計合成生物學(xué)將繼續(xù)對生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)產(chǎn)生更廣泛的影響，以解決人類健康、世界糧食供應(yīng)、可再生能源以及工業(yè)化學(xué)品等持續(xù)存在的問題。
數(shù)據(jù)來源：PubMed，奇跡之光整理根據(jù)BCC Research市場研究報告顯示，合成生物學(xué)的全球市場將從2017年的近44億美元增長到2022年的139億美元，2017 – 2022年的復(fù)合年增長率（CAGR）為26.0％。其中利用合成生物技術(shù)生產(chǎn)的下游產(chǎn)品市場占比最大，主要市場在藥物、疫苗、香精、療法、農(nóng)業(yè)等，占總體市場的71.8%。其次是中上游為開發(fā)合成生物學(xué)的技術(shù)與工具（合成基因與生物體），各占整體市場的20.2%與8%。數(shù)據(jù)來源：BCC Research根據(jù)synbiobeta的數(shù)據(jù)顯示，從2015年開始合成生物學(xué)公司的融資總額漸長。2015年達(dá)到10億美元，而到了2018年接近40億美元。其中在設(shè)計、基因編輯、基因合成和工程中，通過微生物工程做下游應(yīng)用的公司融資額占比是最大的。2009-2018年合成生物學(xué)公司的融資額統(tǒng)計各年不同方向的合成生物學(xué)公司融資統(tǒng)計合成生物學(xué)的早期產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用領(lǐng)域2015年全球合成生物學(xué)細(xì)分市場的產(chǎn)品開發(fā)數(shù)量及狀態(tài)分布圖片來源：Andy boyce.win-win investments: synthetic biology for growth and innovation數(shù)據(jù)來源：woodrow Wilson center.synthetic biology project-synthetic biology products and applications inventory (31 Dec.2105)醫(yī)藥、化工和能源是合成生物學(xué)產(chǎn)品開發(fā)的重點領(lǐng)域。鑒于合成生物學(xué)的巨大應(yīng)用前景，不少創(chuàng)新型企業(yè)投入諸多資源投入合成生物學(xué)產(chǎn)業(yè)化開發(fā)，以搶占合成生物學(xué)研究和發(fā)展的先機。在全球已開發(fā)的合成生物學(xué)產(chǎn)品中，醫(yī)藥、化工和能源產(chǎn)品約占47%。美國試水再生能源遭遇滑鐵盧，二次轉(zhuǎn)型能否重獲新生？
美國是合成生物學(xué)領(lǐng)域最領(lǐng)先的國家，也是資本投入最多的國家。在2005年前后，基于微生物工程發(fā)酵技術(shù)應(yīng)用于可再生能源，美國開始第一次試水。由于產(chǎn)能、政治及油價下跌等各方面因素，諸多企業(yè)遭遇滑鐵盧，包括比較老牌的Aymris和Solazyme。Aymris管理層預(yù)計2018年全年收入約為1.9億美元，而2018財年的GAAP收入為8040萬美元（負(fù)債總額3.4億美元），而2017年為1.434億美元，比預(yù)期點低58％，導(dǎo)致10月份股價暴跌70%。未上市的企業(yè)大多已經(jīng)消失在時間浪潮之中，上市的企業(yè)也面臨轉(zhuǎn)型、破產(chǎn)或被收購的壓力。其他嘗試與傳統(tǒng)成熟工業(yè)PK的產(chǎn)品也基本宣告失敗，需要抓住傳統(tǒng)成熟工業(yè)的劣勢進(jìn)行互補性的切入，如高附加值、傳統(tǒng)工業(yè)產(chǎn)量低成本高甚至無法生產(chǎn)、天然提取困難或原料稀缺等。由此可見，企業(yè)Pipeline的選擇關(guān)乎生死存亡。2010年前后，由于基因合成和基因編輯的技術(shù)突破及成本下降，合成生物相關(guān)的企業(yè)迎來了二次機會，新晉公司Zymergen和Ginkgo Bioworks則是大家都比較看好的黑馬。大部分企業(yè)選擇開始偏向高附加值化工品、消費級添加劑/原料、藥物原料、制藥等領(lǐng)域。領(lǐng)頭公司的融資額及資本上億美元的大手筆令人咋舌，美國資本市場還是非?？春枚无D(zhuǎn)型的機會。中國在合成生物學(xué)領(lǐng)域也不甘落后，在高等學(xué)府及天津、廣東、武漢、廣西等科研院所也有許多技術(shù)儲備和專利。近年也開始有企業(yè)冒頭，在黑暗中開辟道路，相信未來會有更多的企業(yè)從科研院所里出來。國際合成生物相關(guān)企業(yè)概況（不完全統(tǒng)計）根據(jù)科技部、深圳市人民政府《部市聯(lián)動組織實施國家重點研發(fā)計劃“合成生物學(xué)”重點專項框架協(xié)議》，中央財政和深圳市聯(lián)合出資，共同組織實施“合成生物學(xué)重點專項”。擬部署項目的國撥經(jīng)費總概算為8.37億元，圍繞物質(zhì)轉(zhuǎn)化、生態(tài)環(huán)境保護(hù)、醫(yī)療水平提高、農(nóng)業(yè)增產(chǎn)等重大需求，突破合成生物學(xué)的基本科學(xué)問題，構(gòu)建幾個實用性的重大人工生物體系，創(chuàng)新合成生物前沿技術(shù)，為促進(jìn)生物產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新發(fā)展與經(jīng)濟(jì)綠色增長等做出重大科技支撐[4]。數(shù)據(jù)來源：2018年合成生物學(xué)重點專項申報指南、奇跡之光整理合成生命體往往具有高度復(fù)雜性，這決定了其需要海量的工程化試錯性實驗，即需要快速、低成本、多循環(huán)地完成“設(shè)計—構(gòu)建—測試—學(xué)習(xí)”這一閉環(huán)。海量的工程化試錯實驗遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出傳統(tǒng)的勞動密集型研究范式的能力范疇。推進(jìn)生產(chǎn)設(shè)備與生產(chǎn)線智能化，通過引進(jìn)各類符合生產(chǎn)所需的智能裝備，建立基于信息物理系統(tǒng)的車間級智能生產(chǎn)單元，提高精準(zhǔn)制造、敏捷制造能力，自動化設(shè)施是合成生物學(xué)研究的加速器[5]。目前的技術(shù)儲備已經(jīng)成熟，科研層面美國UIUC的Huimin Zhao課題組和MIT的Christopher Voigt課題組都已經(jīng)成功建立起來了生物鑄造廠，國內(nèi)的天津工業(yè)生物技術(shù)研究所和中科院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院正在投入建設(shè)。產(chǎn)業(yè)層面美國的Zymergen，Gingko BioWorks和Amyris都已經(jīng)實現(xiàn)了生物鑄造廠的產(chǎn)業(yè)化運作。全球?qū)W術(shù)機構(gòu)的知名合成生物學(xué)自動化設(shè)施平臺數(shù)據(jù)來源：Global Biofoundry Meeting Workshop Report.Imperial College London,2018合成生物研究重大科技基礎(chǔ)設(shè)施是深圳市光明區(qū)科學(xué)城建設(shè)優(yōu)先啟動和布局的重點項目之一，由深圳市政府投資建設(shè)，中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院為建設(shè)牽頭單位，華大生命科學(xué)研究院、深圳第二人民醫(yī)院參與建設(shè)。項目設(shè)備總投資近10億元，是合成生物領(lǐng)域全球首個啟動籌建的大型基礎(chǔ)設(shè)施。未來“大設(shè)施”將發(fā)展成為具有國際水準(zhǔn)和引領(lǐng)作用的生命科學(xué)研發(fā)平臺，有機融合BT與IT、科技與產(chǎn)業(yè)、科研與教育[6]。合成生物學(xué)潛力巨大，產(chǎn)業(yè)化仍需時日
無疑，合成生物學(xué)是潛力巨大的產(chǎn)業(yè)，但現(xiàn)在仍然處在技術(shù)發(fā)展和產(chǎn)業(yè)試錯的早期階段。經(jīng)過筆者的淺思與業(yè)界同行的討論，認(rèn)為在技術(shù)方面的基礎(chǔ)研究、自動化平臺建設(shè)及行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)都需要進(jìn)一步的發(fā)展完善。在產(chǎn)業(yè)方面，國內(nèi)最早起步的公司會較為艱苦，追趕國際企業(yè)仍需時日。1)? 國外產(chǎn)業(yè)鏈較為完備，上游蛋白酶的設(shè)計和高通量篩選企業(yè)相對成熟，國內(nèi)暫時還沒有相關(guān)的上游服務(wù)提供商；2)? 國外資本巨額投入，數(shù)億美元往早期創(chuàng)業(yè)公司砸，使得國外初創(chuàng)企業(yè)能夠多方向布局，包括大宗化工、食品添加、再生能源甚至制藥領(lǐng)域。同時，企業(yè)有資金建設(shè)自用的自動化設(shè)施，能高通量篩選菌株，提高研發(fā)效率。其次如Zymergen和Ginkgo Bioworks等以收購的方式獲得上游設(shè)計合成的能力，加快產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程。3)? 商業(yè)模式探索困難，由于合成生物學(xué)能覆蓋的領(lǐng)域較廣及價值鏈過長的特殊性，無論是自己往下游開發(fā)產(chǎn)品、license out還是授權(quán)共同開發(fā)，目前都沒有特別成功的案例，未來更有可能是多商業(yè)模式并行。國內(nèi)企業(yè)仍需自行探索，踽踽獨行。參考文章：[1] Timothy S. Gardner，Charles R. Cantor，James J. Collins .Construction of a Genetic Toggle Switch in Escherichia coli[J]. Nature, 2000, 403(6767); 339-342；[2]? Michael B. Elowitz，Stanislas Leibler. A synthetic oscillatory network of transcriptional regulators[J]Nature,2000,403(6767);335-338；[3]? Laura M. Zahn, Guy Riddihough*.Building on nature’s design. Science,2017,355,Issue 6329,pp.1038-1039；
[4]? “合成生物學(xué)”重點專項 2018 年度項目申報指南；
[5]? 崔金明，張炳照，馬迎飛，傅雄飛，王猛，劉陳立*.合成生物學(xué)研究的工程化平臺.中國科學(xué)院院刊；
[6]? 南方網(wǎng)、深圳新聞：
來源：藍(lán)色彩虹
藍(lán)色彩虹是由華大發(fā)起，服務(wù)于全球生命科學(xué)初創(chuàng)公司的孵化與創(chuàng)投平臺，關(guān)注生命科學(xué)領(lǐng)域在DNA、 RNA、蛋白、細(xì)胞、組織等多組學(xué)尺度上的前沿研究與技術(shù)，致力營造全要素支持的創(chuàng)新生態(tài)，提升產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化效能。
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本文作者：Patrick
